Aktualizacja farmakoterapii/Dofetilde: A New Class III Antiarytmic

powrót do farmakoterapii indeks aktualizacji

wprowadzenie

Dofetylid (Tikosyn®) jest nową klasą III lek przeciwarytmiczny stosowany do konwersji i utrzymania prawidłowego rytmu zatokowego u pacjentów z silnie objawowym migotaniem/trzepotaniem przedsionków. Różni się od innych leków przeciwarytmicznych klasy III tym, że wykazuje selektywną blokadę kanału potasowego, bez wpływu na układ przewodzenia. Dofetylid wydłuża repolaryzację zarówno przedsionków, jak i komór, a zatem zwiększa okres oporności w mięśniu sercowym. Inne leki przeciwarytmiczne klasy III posiadają dodatkowe właściwości przeciwarytmiczne. Sotalol (β-bloker) i amiodaron zmniejszają przewodzenie węzłowe AV. Z tego powodu, w połączeniu z toksycznością narządową amiodaronu (np. zwłóknienie płuc, zaburzenia czynności tarczycy i wątroby), leki te nie są odpowiednie dla wszystkich pacjentów. Selektywny mechanizm działania dofetylidu wydaje się być lepszy niż inne leki w swojej klasie; jednak dofetylid musi być nadal stosowany ostrożnie ze względu na jego niepożądane działania.

działania niepożądane

ponieważ dofetylid działa na kanał potasowy i rozszerza potencjał czynnościowy, występuje wydłużenie odstępu QT, co jest związane ze stosowaniem leku torsades de pointes. Wydłużenie odstępu QT jest bezpośrednio związane z dawką i stężeniem dofetylidu w osoczu. Stężenie może stać się podwyższone z powodu interakcji z innymi lekami lub złej czynności nerek. Z tego względu dofetylid jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u pacjentów z objawami.

FDA upoważniła producenta dofetylidu, firmę Pfizer, do nałożenia ścisłych wytycznych w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania i prawidłowego dawkowania. Impulsem była zwiększona świadomość możliwości wystąpienia torsades de pointes wywołanych lekami (co wykazano poprzez usunięcie astemizolu, terfenadyny i cyzaprydu z rynku). Aby rozpocząć leczenie dofetylidem, pacjent musi zostać przyjęty do certyfikowanego szpitala na co najmniej 72 godziny w celu monitorowania pracy serca. Zanim Szpital stanie się placówką certyfikowaną, w firmie musi znajdować się formularz potwierdzający ukończenie programu kształcenia przez pracowników.

ocena pacjenta

w Cleveland Clinic Foundation dofetylid jest ograniczony do Oddziału Kardiologii. Wdrożono protokół rozpoczęcia stosowania dofetylidu, który jest zgodny z przepisami nałożonymi przez producenta (patrz rysunek 1). Pacjenci rozpoczynający leczenie dofetylidem muszą zostać przyjęci do zatwierdzonego urządzenia telemetrycznego do monitorowania EKG. Takie monitorowanie jest konieczne w celu stwierdzenia wydłużenia odstępu QT. Wymagane są pomiary QTc na początku badania (skorygowany odstęp QT: QTc = QTMsec / pierwiastek kwadratowy RR sec ) i jeśli QTc jest większe niż 440msec (500 ms u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia komór), dofetylid jest przeciwwskazany.

inną kluczową oceną wyjściową jest czynność nerek. Ponieważ dofetylid jest wydalany przez nerki, zła czynność nerek (mierzona na podstawie klirensu kreatyniny) może prowadzić do kumulacji dofetylidu, a tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Początkowa dawka dofetylidu zależy od klirensu kreatyniny(patrz Tabela 1). Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 60 ml/min) są rozpoczynani od podawania doustnego 500 µg dwa razy na dobę. Dofetylid jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min.

Tabela 1: Initial Dofetilide Dose

Calculated CrCl (ml/min)	Dofetilide Dose
>60	500 mcg twice daily
40-60	250 mcg twice daily
20-39	125 mcg twice daily
<20	125 mcg twice daily

należy również uzyskać wyjściowy podstawowy panel metaboliczny (BMP). Zaburzenia elektrolitowe muszą być skorygowane przed rozpoczęciem podawania dofetylidu, ponieważ hipokaliemia i hipomagnezemia mogą zwiększać podatność pacjentów na zaburzenia rytmu serca. Jeśli stężenie potasu w surowicy (K+) wynosi < 4 mEq/L i/lub stężenie magnezu w surowicy (Mg++) wynosi < 2 mEq/L, przed podaniem dofetylidu należy uzupełnić niedobory i Ponownie sprawdzić je.

należy również zająć się interakcjami z lekami przed rozpoczęciem leczenia dofetylidem. Jednoczesne stosowanie werapamilu (Calan®, Calan SR®, covera-HS®, Isoptin®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®), cymetydyny (Tagamet®), trimetoprimu (Proloprim®, Trimpex® lub w połączeniu z produktami Bactrim®, Septra®), ketokonazolu (Nizoral®), prochlorperazyny (Compazine®) i megestrolu (Megace®) z dofetylidem jest przeciwwskazane. Leki te spowalniają eliminację dofetylidu poprzez hamowanie układu transportu nerkowego, co prowadzi do zwiększenia stężenia dofetylidu. Ponadto leki, które nie hamują, ale są wydzielane w inny sposób tą drogą, powinny być stosowane z ostrożnością (np., triamteren, metformina, amiloryd). Inne leki, których należy unikać, to leki wydłużające odstęp QT, takie jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, erytromycyna oraz leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, prokainamid, lidokaina, flekainid) i leki przeciwarytmiczne klasy III. Wreszcie, środki, które powodują hipokaliemię lub hipomagnezemię, takie jak leki moczopędne, należy również stosować ostrożnie.

dawkowanie, podawanie i monitorowanie

Jeśli pacjent nie ma żadnych przeciwwskazań, można rozpocząć podawanie dofetylidu. Powtórne EKG wykonuje się 2 do 3 godzin po podaniu pierwszej dawki w celu oceny odstępu QTc. Jeśli odstęp QTc zwiększył się > o 15% lub jeśli odstęp QTc wynosi > 500Msec (550msec u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia komór), dawkę dofetylidu należy zmniejszyć. Zazwyczaj dawkę zmniejsza się o połowę(patrz Tabela 2). Przez pozostałą część 72-godzinnego okresu początkowego, monitorowanie EKG przeprowadza się po dwóch do trzech godzinach po każdej kolejnej dawce dofetylidu. Nie zaleca się dodatkowego zmniejszania dawki w zależności od odstępu QTc. Jeśli po podaniu drugiej dawki QTc osiągnie wartość > 500 MS (550 MS u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia komór), należy przerwać podawanie dofetylidu. Ciągłe monitorowanie czynności serca za pomocą telemetrii jest kontynuowane przez co najmniej 72 godziny lub 12 godzin po elektrycznej lub farmakologicznej konwersji na prawidłowy rytm zatokowy, w zależności od tego, która z tych wartości jest większa.

Tabela 2: Tabela dostosowania wydłużenia odstępu QT

dawka początkowa na podstawie CrCl	dawka dostosowana (dla wydłużenia odstępu QT)
	250 µg dwa razy na dobę
250 µg dwa razy na dobę	125 µg dwa razy na dobę
125 mcg dwa razy na dobę	125 mcg raz na dobę

Pfizer, w połączeniu z FDA, wziął kolejny krok w celu zapewnienia prawidłowego stosowania dofetylidu. Tylko jedna Apteka (wysyłkowa) w Stanach Zjednoczonych, Statlanders Pharmacy w Pensylwanii, wydaje dofetilid. Przed wypisaniem pacjenta należy wypełnić i przesłać faksem formularz rejestracyjny do apteki, aby zapobiec zakłóceniu terapii. Po wypisie pacjenci otrzymują tygodniowy zapas leku. Podaż ta daje pacjentowi wystarczającą ilość leków, dopóki nie zostanie dostarczona recepta wysyłkowa.

wnioski

chociaż dofetylid jest skutecznym środkiem przeciwarytmicznym w objawowym migotaniu/trzepotaniu przedsionków, należy go rozpoczynać z zachowaniem ostrożności. Ścisłe przestrzeganie wytycznych FDA jest niezbędne do zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.