Dofetilde: Nová Antiarytmika Třídy III
Svazek III, Číslo 4 | září/říjen 2000
Jodie Zalewski, Pharm.D.
Návrat na Farmakoterapii Aktualizovat Index,
Úvod
Dofetilid (Tikosyn®) je nové antiarytmikum třídy III používané pro konverzi a udržení normální sinusový rytmus u pacientů s vysoce symptomatické fibrilace síní/flutter. Od ostatních antiarytmik třídy III se liší tím, že vykazuje selektivní blokádu draslíkových kanálů bez vlivu na vodivý systém. Dofetilid prodlužuje jak síňovou, tak komorovou repolarizaci, a proto zvyšuje refrakterní období v srdečním svalu. Další antiarytmika třídy III mají další antiarytmické vlastnosti. Sotalol (ß-blokátor) a amiodaron snižují AV nodální vedení. Z tohoto důvodu spolu s orgánovou toxicitou amiodaronu (např. plicní fibróza, dysfunkce štítné žlázy a jater), tato činidla nejsou vhodná pro všechny pacienty. Selektivní mechanismus dofetilid se zdá být lepší než ostatní agenti ve své třídě; nicméně, dofetilid, musí být stále používány s opatrností vzhledem k jeho nepříznivé účinky.
Nežádoucí Účinky
Protože dofetilid působí na draslík kanál a rozšiřuje akční potenciál, prodloužení QT intervalu dochází, což je spojeno s torsades de pointes. Prodloužení QT intervalu přímo souvisí s dávkou a plazmatickou koncentrací dofetilidu. Koncentrace se může zvýšit v důsledku lékových interakcí nebo špatné funkce ledvin. Proto je dofetilid vyhrazen pro použití pouze u vysoce symptomatických pacientů.
FDA pověřil výrobce Dofetilidu, Pfizer, aby zavedl přísné pokyny k zajištění vhodného použití a správného dávkování. Podnětem bylo zvýšené povědomí o potenciálu torsades de pointes vyvolaných léky (prokázané odstraněním astemizolu, terfenadinu a cisapridu z trhu). V pořadí pro dofetilid terapie, aby se být zahájena, musí být pacient přijat do certifikován v nemocnici nejméně 72 hodin pro monitorování srdeční činnosti. Předtím, než je nemocnice certifikovaným zařízením, musí být u společnosti podán formulář ověřující dokončení vzdělávacího programu Pfizer zaměstnanci.
Hodnocení Pacienta
Cleveland Clinic Foundation, dofetilid je omezeno na Oddělení Kardiologie. Byl zaveden protokol pro zahájení dofetilidu, který je v souladu s předpisy stanovenými výrobcem (viz Obrázek 1). Pacienti mají být zahájena na dofetilid, musí být přijati do schváleného telemetrické jednotky pro elektrokardiografické (EKG) sledování. Takové monitorování je nezbytné k určení přítomnosti prodloužení QT. Výchozí hodnota QTc (korigovaný QT interval: QTc = QTMsec / druhá odmocnina RR sec) je nutná měření a pokud je QTc vyšší než 440 msec (500 ms u pacientů s abnormalitami komorového vedení), je dofetilid kontraindikován.
dalším zásadním výchozím hodnocením je funkce ledvin. Protože dofetilid je vylučován ledvinami, špatná funkce ledvin (měřeno podle clearance kreatininu ) může vést k hromadění dofetilid, a proto, zvýšit riziko arytmií. Počáteční dávka dofetilidu je určena clearance kreatininu (viz tabulka 1). Pacienti s normální funkcí ledvin (CrCl > 60 ml / min) se zahajují na 500 mcg podávaných perorálně dvakrát denně. Dofetilid je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min.
Tabulka 1: Initial Dofetilide Dose
| Calculated CrCl (ml/min) | Dofetilide Dose |
|---|---|
| >60 | 500 mcg twice daily |
| 40-60 | 250 mcg twice daily |
| 20-39 | 125 mcg twice daily |
| <20 | 125 mcg twice daily |
je třeba také získat základní metabolický panel (BMP). Elektrolytové abnormality, musí být opraveny před dofetilid je zahájeno, protože hypokalémie a hypomagnezémie mohou pacienti náchylnější k arytmiím. Pokud sérové hladiny draslíku (K+) je < 4 mmol/L a/nebo sérového hořčíku (Mg++), je < 2 mmol/L, pak nedostatky musí být repleted a překontroloval, dofetilid, než je podáván.
před zahájením léčby dofetilidy musí být také řešeny lékové interakce. Současné podávání verapamil (Calan®, Calan SR®, pokrytí, na druhé-HS®, Isoptin®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®), cimetidin (Tagamet®), trimethoprim (Proloprim®, Trimpex®, nebo v kombinaci produkty Bactrim®, Septra®), ketokonazol (Nizoral®), prochlorperazine (compazine už®) a megestrol (Megace®) s dofetilid je kontraindikováno. Tato činidla zpomalují eliminaci dofetilidu inhibicí renálního transportního systému, což vede ke zvýšení hladin dofetilidu. Kromě toho by léky, které neinhibují, ale jsou jinak vylučovány touto cestou, měly být používány s opatrností (např., triamteren, metformin, amilorid). Ostatní látky, které je třeba se vyhnout, jsou ty, které prodlužují QT interval, jako jsou fenothiaziny, cisaprid, bepridil, tricyklická antidepresiva, erytromycin, a třídy I (např. chinidin, prokainamid, lidokain, flekainid) a antiarytmika třídy III. A konečně, látky, které způsobují hypokalémii nebo hypomagnezémii, jako jsou diuretika, by měly být také používány s opatrností.
Dávkování, Podávání a Monitorování
Pokud pacient nemá kontraindikace, dofetilid, může být zahájena. Opakované EKG se provádí 2 až 3 hodiny po první dávce, aby se vyhodnotil interval QTc. Pokud QTc interval se zvýšil o > 15% nebo pokud je QTc je > 500Msec (550Msec u pacientů s ventrikulární vodivosti abnormality), dávka dofetilid musí být snížena. Obecně se dávka sníží na polovinu (viz tabulka 2). Po zbytek 72hodinového zahajovacího období se monitorování EKG provádí dvě až tři hodiny po každé následující dávce dofetilidu. Na základě QTc intervalu se nedoporučuje žádné další snížení dávky. Pokud se kdykoli po druhé dávce QTc stane > 500 msec (550 MS u pacientů s abnormalitami komorového vedení), dofetilid by měl být vysazen. Nepřetržité sledování srdce telemetrií pokračuje minimálně 72 hodin nebo 12 hodin po elektrické nebo farmakologické přeměně na normální sinusový rytmus, podle toho, co je větší.
Tabulka 2: Prodloužení QT intervalu Úprava Tabulky
| Počáteční Dávka Založena na clearance kreatininu | Upravit Dávku (pro Prodloužení QT intervalu) |
|---|---|
| 500 mg dvakrát denně | 250 mcg dvakrát denně |
| 250 mcg dvakrát denně | 125 mcg dvakrát denně |
| 125 mcg dvakrát denně | 125 mcg jednou denně |
Pfizer, ve spojení s FDA, přijal dalším krokem k zajištění správného používání dofetilidu. Pouze jedna lékárna (mail-order), ve Spojených Státech, Statlanders Lékárna v Pensylvánii, dávkuje dofetilid. Lékárna Služby registračním formuláři musí být vyplněny a faxem Statlanders před propuštění pacienta, aby se zabránilo narušení léčby. Po propuštění dostávají pacienti týdenní zásobu léku. Tato dodávka poskytuje pacientovi dostatek léků, dokud nebude doručen jejich zásilkový předpis.
závěr
přestože je dofetilid účinným antiarytmikem pro symptomatickou fibrilaci/flutter síní, musí být zahájen s opatrností. Pro zajištění bezpečnosti pacientů je nezbytné přísné dodržování pokynů nařízených FDA.