Dofetilde: A New Class III Antiarrhythmic
Volume III, Number 4 / September / October 2000
Jodie Zalewski, Pharm.D.
Vissza Farmakoterápia Frissítés Index
Bevezető
a Tablettát (Tikosyn®) egy új osztály III. antiarrhythmiás ügynök használt átalakítás, karbantartás normál sinus ritmus, a betegek nagyon tüneti pitvarfibrilláció/pitvarlebegés. Különbözik a többi III. osztályú antiarrhythmiától, mivel szelektív káliumcsatornás blokádot mutat, anélkül, hogy hatással lenne a vezetési rendszerre. A dofetilid meghosszabbítja mind a pitvari, mind a kamrai repolarizációt, ezért növeli a szívizom refrakter periódusát. Más III. osztályú antiarrhythmiás szerek további antiarrhythmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A szotalol (a ß-blokkoló) és az amiodaron csökkenti az AV-csomó vezetőképességét. Ezért az amiodaron szervi toxicitásával párosulva (pl. tüdőfibrózis, pajzsmirigy-és májműködési zavar), ezek a szerek nem alkalmasak minden beteg számára. A dofetilid szelektív mechanizmusa jobbnak tűnik, mint az osztály többi hatóanyaga; a dofetilidet azonban káros hatásai miatt továbbra is óvatosan kell alkalmazni.
káros hatások
mivel a dofetilid a káliumcsatornára hat, és kiszélesíti a hatáspotenciált, a QT-intervallum megnyúlása következik be, ami a torsades de pointes-szal társul. A QT-szakasz megnyúlása közvetlenül kapcsolódik a dofetilid dózisához és plazmakoncentrációjához. A koncentráció emelkedhet a gyógyszerkölcsönhatások vagy a rossz vesefunkció miatt. Ezért a dofetilid csak nagyon tüneti betegeknél alkalmazható.
az FDA megbízta a dofetilid gyártóját, a Pfizer-t, hogy szigorú iránymutatásokat vezessen be a megfelelő használat és a helyes adagolás biztosítása érdekében. A lendület a kábítószer-indukált torsades de pointes potenciáljának fokozott tudatossága volt (amit az asztemizol, a terfenadin és a ciszaprid piacról történő eltávolításával bizonyítottak). A dofetilid-kezelés megkezdéséhez a beteget legalább 72 órán keresztül be kell vinni egy hitelesített kórházba szívellenőrzés céljából. Mielőtt a kórház minősített létesítmény lenne, a Pfizer oktatási programjának a személyzet tagjai általi befejezését igazoló formanyomtatványnak a társaságnál kell lennie.
Betegértékelés
a Cleveland Clinic Alapítványnál a dofetilid a kardiológiai osztályra korlátozódik. A dofetilid bevezetéséről szóló jegyzőkönyvet végrehajtották, amely megfelel a gyártó által előírt előírásoknak (Lásd az 1.ábrát). A betegek kezdték a tablettát kell ismerni, hogy egy jóváhagyott telemetria egység elektrokardiográfiai (EKG) ellenőrzése. Az ilyen monitorozás szükséges a QT-megnyúlás jelenlétének meghatározásához. Kiindulási QTc (korrigált QT-intervallum: QTc = QTMsec / négyzetgyöke RR sec ) mérésekre van szükség, és ha a QTc nagyobb, mint 440msec (500 Msec kamrai vezetési rendellenességben szenvedő betegeknél), a dofetilid ellenjavallt.
egy másik fontos kiindulási értékelés a vesefunkció. Mivel a dofetilid renálisan eliminálódik, a rossz vesefunkció (a kreatinin-clearance alapján mérve) a dofetilid felhalmozódásához vezethet, ezért növeli az aritmiák kockázatát. A dofetilid kezdeti dózisát a kreatinin-clearance határozza meg (Lásd 1.táblázat). A normál vesefunkciójú betegeket (CrCl > 60 ml/perc) 500 mcg szájon át, naponta kétszer alkalmazzák. A dofetilid ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 20 ml/perc.
1. táblázat: Initial Dofetilide Dose
| Calculated CrCl (ml/min) | Dofetilide Dose |
|---|---|
| >60 | 500 mcg twice daily |
| 40-60 | 250 mcg twice daily |
| 20-39 | 125 mcg twice daily |
| <20 | 125 mcg twice daily |
a kiindulási alap metabolikus panelt (BMP) is meg kell szerezni. A dofetilid-kezelés megkezdése előtt az elektrolit-rendellenességeket ki kell javítani, mivel a hypokalaemia és a hypomagnesaemia miatt a betegek hajlamosabbak lehetnek az aritmiákra. Ha a szérum kálium (k+) < 4 mEq/L és/vagy a szérum magnézium (Mg++) < 2 mEq/L, akkor a dofetilid alkalmazása előtt a hiányosságokat újra kell vizsgálni és újra kell vizsgálni.
a gyógyszerkölcsönhatásokat a dofetilid-kezelés megkezdése előtt is kezelni kell. A verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®), cimetidin (Tagamet®), trimetoprim (Proloprim®, Trimpex®, vagy kombinált termékekben Bactim®, Septra®), ketokonazol (Nizoral®), proklorperazin (Compazine®) és megestrol (Megace®) dofetiliddel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Ezek a szerek lassítják a dofetilid eliminációját a vese transzportrendszer gátlásával, ami a dofetilid szintjének növekedéséhez vezet. Ezenkívül óvatosan kell alkalmazni azokat a gyógyszereket, amelyek nem gátolják, de egyébként ezen az úton kiválasztódnak (pl., triamterén, metformin, amilorid). Egyéb, a QT-intervallumot megnyújtó szerek, mint például a fenotiazinok, a ciszaprid, a bepridil, a triciklikus antidepresszánsok, az eritromicin és az I. osztály (pl. kinidin, prokainamid, lidokain, flekainid), valamint a III.osztályú antiarrhythmiás szerek. Végül, a hipokalémiát vagy hypomagnesaemiát okozó szereket, például a diuretikumokat is óvatosan kell alkalmazni.
adagolás, alkalmazás és ellenőrzés
Ha a beteg nem rendelkezik minden ellenjavallattal, a dofetilid alkalmazása megkezdhető. Az ismételt EKG-t az első adag után 2-3 órával végezzük a QTc intervallum értékeléséhez. Ha a QTc intervallum > 15% – kal nőtt, vagy ha a QTc > 500Msec (550msec kamrai vezetési rendellenességekben szenvedő betegeknél), a dofetilid adagját csökkenteni kell. Általában az adag felére csökken (lásd a 2.táblázatot). A 72 órás kezdési időszak hátralévő részében az EKG-monitorozást minden további dofetilid adag után két-három órával végezzük. A QTc-intervallum alapján nem javasolt további dóziscsökkentés. Ha a második adag után bármikor a QTc > 500Msec (550 Msec kamrai vezetési rendellenességben szenvedő betegeknél) válik, a dofetilidot fel kell függeszteni. A telemetria folyamatos szívmonitorozása legalább 72 órán keresztül, vagy 12 órával a normál sinus ritmusra történő elektromos vagy farmakológiai átalakítás után, attól függően, hogy melyik a nagyobb.
2. táblázat: QT-Megnyúlás Korrekciós Táblázat
| Kezdő Adag Alapján kreatinin clearance | beállított Adag (a QT-Megnyúlás) |
|---|---|
| 500 mcg naponta kétszer | 250 mcg naponta kétszer |
| 250 mcg naponta kétszer | 125 mcg naponta kétszer |
| 125 mcg naponta kétszer | 125 µg napi egyszer |
a Pfizer, összefüggésben azzal, hogy az FDA, tett egy másik lépés a dofetilid megfelelő használatának biztosítása érdekében. Csak egy gyógyszertár (csomagküldő) az Egyesült Államokban, Statlanders Pharmacy Pennsylvania, ad dofetilide. A kezelés megszakításának megelőzése érdekében ki kell tölteni a gyógyszertári szolgáltatások beiratkozási űrlapját, és faxon kell elküldeni a Statlandereknek a beteg mentesítése előtt. A mentesítés után a betegek egyhetes gyógyszerellátást kapnak. Ez a kínálat ad a beteg elég gyógyszert, amíg a csomagküldő recept szállítják.
következtetés
bár a dofetilid hatékony antiarrhythmiás szer tüneti pitvarfibrilláció/flutter esetén, óvatosan kell kezdeni. Az FDA által előírt iránymutatások szigorú betartása szükséges a betegbiztonság biztosításához.