Dofetilde: en ny klass III antiarytmisk
volym III, nummer 4 | September/oktober 2000
Jodie Zalewski, Pharm.D.
återgå till index för uppdatering av farmakoterapi
Inledning
dofetilid (Tikosyn antiarytmiskt medel som används för omvandling till och upprätthållande av normal sinusrytm hos patienter med mycket symtomatisk förmaksflimmer/fladder. Det skiljer sig från andra klass III-antiarytmika genom att det uppvisar selektiv kaliumkanalblockad, utan effekt på ledningssystemet. Dofetilid förlänger både atriell och ventrikulär repolarisering och ökar därför den eldfasta perioden inom hjärtmuskeln. Andra klass III antiarytmiska medel har ytterligare antiarytmiska egenskaper. Sotalol (en kub-blockerare) och amiodaron minskar av-nodalledningen. Av denna anledning, tillsammans med organtoxiciteterna hos amiodaron (t. ex. lungfibros, sköldkörtel och leverdysfunktion) är dessa medel inte lämpliga för alla patienter. Den selektiva mekanismen för dofetilid verkar vara bättre än andra medel i sin klass; dofetilid måste dock fortfarande användas med försiktighet på grund av dess negativa effekter.
biverkningar
eftersom dofetilid verkar på kaliumkanalen och utvidgar åtgärdspotentialen inträffar förlängning av QT-intervallet, vilket är förknippat med torsades de pointes. Förlängning av QT-intervallet är direkt relaterat till dofetilids dos och plasmakoncentration. Koncentrationen kan bli förhöjd på grund av läkemedelsinteraktioner eller dålig njurfunktion. Därför är dofetilid reserverat för användning endast hos mycket symptomatiska patienter.FDA har beordrat tillverkaren av dofetilid, Pfizer, att införa strikta riktlinjer för att säkerställa lämplig användning och korrekt dosering. Drivkraften var den ökade medvetenheten om potentialen för läkemedelsinducerad torsades de pointes (demonstrerad genom avlägsnande av astemizol, terfenadin och cisaprid från marknaden). För att dofetilidbehandling ska initieras måste en patient läggas in på ett certifierat sjukhus i minst 72 timmar för hjärtövervakning. Innan ett sjukhus är en certifierad anläggning måste en blankett som verifierar slutförandet av Pfizers utbildningsprogram av anställda vara registrerad hos företaget.
patientbedömning
vid Cleveland Clinic Foundation är dofetilid begränsad till Institutionen för kardiologi. Ett protokoll för initiering av dofetilid har implementerats och överensstämmer med tillverkarens pålagda föreskrifter (se Figur 1). Patienter som ska startas på dofetilid måste tas in på en godkänd telemetrienhet för elektrokardiografisk (EKG) övervakning. Sådan övervakning är nödvändig för att bestämma förekomsten av QT-förlängning. QTc (korrigerat QT-intervall: QTc = QTMsec / kvadratrot av RR sec) mätningar krävs och om QTc är större än 440 msec (500 Msec hos patienter med ventrikelledningsavvikelser) är dofetilid kontraindicerat.
en annan viktig baslinjebedömning är njurfunktionen. Eftersom dofetilid elimineras renalt kan dålig njurfunktion (mätt med kreatininclearance ) leda till ackumulering av dofetilid och därför öka risken för arytmier. Den initiala dosen av dofetilid bestäms av kreatininclearance (se Tabell 1). Patienter med normal njurfunktion (CrCl > 60 ml/min) initieras på 500 mcg administrerat oralt två gånger dagligen. Dofetilid är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min.
Tabell 1: Initial Dofetilide Dose
| Calculated CrCl (ml/min) | Dofetilide Dose |
|---|---|
| >60 | 500 mcg twice daily |
| 40-60 | 250 mcg twice daily |
| 20-39 | 125 mcg twice daily |
| <20 | 125 mcg twice daily |
en baslinje basisk metabolisk panel (BMP) bör också erhållas. Elektrolytavvikelser måste korrigeras innan dofetilid initieras eftersom hypokalemi och hypomagnesemi kan göra patienter mer mottagliga för arytmier. Om serumkalium (K+) är < 4 mEq/L och/eller serummagnesium (Mg++) är < 2 mEq/L, måste brister fyllas på och kontrolleras igen innan dofetilid administreras.
läkemedelsinteraktioner måste också behandlas innan dofetilidbehandling påbörjas. Samtidig användning av verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®), cimetidin (Tagamet®), trimetoprim (Proloprim®, Trimpex®, eller i kombination produkter Bactrim®, Septra®), ketokonazol (Nizoral®), proklorperazin (Stemetil®) och megestrol (Megace®) med dofetilide är kontraindicerat. Dessa medel saktar eliminering av dofetilid genom att hämma njurtransportsystemet, vilket leder till en ökning av dofetilidnivåerna. Dessutom bör läkemedel som inte hämmar, men som annars utsöndras via denna väg användas med försiktighet (t. ex., triamteren, metformin, amilorid). Andra medel som bör undvikas är de som förlänger QT-intervallet, såsom fenotiaziner, cisaprid, bepridil, tricykliska antidepressiva medel, erytromycin och klass i (t.ex. kinidin, prokainamid, lidokain, flekainid) och klass III antiarytmiska medel. Slutligen bör medel som orsakar hypokalemi eller hypomagnesemi, såsom diuretika, också användas med försiktighet.
dosering, administrering och övervakning
om patienten saknar alla kontraindikationer kan dofetilid initieras. En upprepad EKG utförs 2 till 3 timmar efter den första dosen för att bedöma QTc-intervallet. Om QTc-intervallet har ökat >15% eller om QTc är > 500Msec (550Msec hos patienter med ventrikulär ledningsavvikelse), måste dosen dofetilid minskas. I allmänhet halveras dosen (se Tabell 2). Under resten av initieringsperioden på 72 timmar utförs EKG-övervakning två till tre timmar efter varje efterföljande dos dofetilid. Inga ytterligare dosreduktioner rekommenderas baserat på QTc-intervallet. Om QTc någon gång efter andra dosen blir > 500 msec (550 Msec hos patienter med ventrikulär ledningsavvikelse), ska dofetilid avbrytas. Kontinuerlig hjärtövervakning med telemetri fortsätter i minst 72 timmar, eller 12 timmar efter elektrisk eller farmakologisk omvandling till normal sinusrytm, beroende på vilket som är störst.
Tabell 2: Tabell för justering av QT-förlängning
| startdos baserad på CrCl | justerad dos (för QT-förlängning) | 500 mcg två gånger dagligen | 250 mcg två gånger dagligen |
|---|---|
| 250 mcg två gånger dagligen | 125 mcg två gånger dagligen dagligen |
| 125 mcg två gånger dagligen | 125 mcg en gång dagligen |
Pfizer, tillsammans med FDA, har tagit ytterligare ett steg för att säkerställa korrekt användning av dofetilid. Endast ett apotek (postorder) i USA, Statlanders Pharmacy i Pennsylvania, avger dofetilid. Ett anmälningsformulär för apotekstjänster måste fyllas i och faxas till Statlanders före patientens urladdning för att förhindra störning av behandlingen. Vid urladdning får patienterna en veckas leverans av läkemedel. Denna leverans ger patienten tillräckligt med medicinering tills deras postorderrecept levereras.
slutsats
även om dofetilid är ett effektivt antiarytmiskt medel för symptomatisk förmaksflimmer / fladder, måste det initieras med försiktighet. Strikt efterlevnad av FDA-mandat riktlinjer är nödvändigt för att säkerställa patientsäkerheten.