Erin Spain: This is Break throughs, een podcast van de Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Ik ben Erin Spain, redacteur van de break throughs nieuwsbrief. Amyotrofische laterale sclerose, als, of de ziekte van Lou Gehrig, is een van de meest ernstige van motorische neuron ziekten. Kan snel vooruitgang met de levensverwachting van slechts drie tot vijf jaar na de diagnose. Er is een gevoel van urgentie hier bij Northwestern om deze ziekte te bestuderen, beter te begrijpen en te behandelen met een nieuw lid van de faculteit die voorop loopt.
Robert Kalb: Ik ben Robert Kalb. Ik ben hoogleraar neurologie aan de Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Ik ben hoofd neuromusculaire geneeskunde en directeur van het Les Turner als centrum.
Erin Spanje: laten we een beetje praten over ALS. Kun je iemand met ALS beschrijven en hoe diagnosticeer je hem?
Robert Kalb: ALS of amyotrofe laterale sclerose is een degeneratieve aandoening, neuromusculaire aandoening waarbij patiënten progressief zwak worden, en het is te wijten aan het selectieve verlies van motorische neuronen en de neuronen die de motorische neuronen instrueren wat te doen. Er is dus een bovenste motorische neuron, dat is de instructeur, en het onderste motorische neuron, dat verbonden is met spiercellen, in beide zenuwcellen zijn kwetsbaar bij deze ziekte en sterven geleidelijk af, wat leidt tot progressieve zwakte. Meestal is de doodsoorzaak te wijten aan het onvermogen om voldoende zuurstof te krijgen in, omdat de ademhaling is ook verminderd. Het maakt deel uit van een familie van neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson of de ziekte van Huntington. Dat zijn allemaal zenuwcelaandoeningen bij volwassenen. Wat hen onderscheidt is dat de populatie van zenuwcellen die sterven specifiek is voor elk van deze aandoeningen. Hoewel we leren dat er veel overlap is tussen hen. Er zijn patiënten met ALS die soms parkinsonische kenmerken hebben of mensen met een vorm van dementie die frontotemporale dementie wordt genoemd, wat lijkt op de ziekte van Alzheimer, maar eigenlijk niet precies hetzelfde is. En sommige van die individuen met frontaltemporale dementie zullen ook ALS hebben. Ik denk dat naarmate we beter zijn geworden in het langer in leven houden van mensen door steeds betere interventies die we zien, dat deze ziekten, de grenzen tussen deze ziekten, vaak vervagen.Erin Spain: als iemand naar Northwestern komt en naar het als komt, het Les Turner Als Center, Wat gebeurt er dan?
Robert Kalb: ALS is dus een klinische diagnose. Er is geen test, Er is geen bloedtest. Er zijn geen beeldtesten. Er is geen elektrofysiologische test die de diagnose stelt. Het is een constellatie van tekenen en symptomen. De constellatie van problemen die een patiënt zal beschrijven, Weet je, Ik voel me niet goed of dit is niet goed, ik kan x, y en z niet doen. het is een combinatie van die symptomen en tekenen, dit soort dingen die een neuroloog bij het onderzoeken van een patiënt zal zeggen, oh, nou, dit is niet goed, of er zijn geen zintuiglijke symptomen en dus wordt de diagnose van ALS gemaakt door andere oorzaken uit te sluiten en alle feiten samen te brengen in één eenheid. Meestal zien patiënten eerst hun huisarts en zeggen, weet je, misschien functioneert mijn hand niet goed of kan ik niet goed lopen, of heb ik moeite mijn spraak te articuleren of te slikken. Vaak wat er gebeurt is dat een persoon wordt verwezen, een neuroloog, besluit dat deze symptomen behoren tot een neurologische sfeer. Vrijwel alle neurologen zullen in staat zijn om de diagnose ALS te stellen, maar omdat het een relatief zeldzame ziekte is, ziet u, klinisch een arts, slechts één patiënt om de 10 jaar. En dus willen ze, ze, ze willen er zeker van zijn voordat ze deze afschuwelijke diagnose toewijzen dat de diagnose correct is. Op dat moment worden ze vaak doorverwezen naar een meer gespecialiseerde plaats zoals Northwestern. En weet je, we hebben een kliniek met honderden patiënten met ALS op elk moment. Vele, vele artsen die vrij ervaren zijn in diagnose, het diagnosticeren en het beheren van ALS. Als iemand eenmaal in onze kliniek is en we alle stukjes informatie verzamelen en de positieve en negatieve resultaten bevatten, zijn we er vrij zeker van dat een persoon, weet je, als een persoon ALS heeft, dat we hem die diagnose kunnen geven. En als ze eenmaal zijn ingeschreven in de als kliniek, kunnen ze een verscheidenheid aan diensten en ondersteuning krijgen via het Les Turner Center. Dit is het goede doel dat zowel de zorg van de patiënt als een fundamenteel wetenschappelijk onderzoek ondersteunt. Het model is wat bekend staat als een multidisciplinaire kliniek, dus een patiënt zal een ALS zien, een neuroloog, en misschien ook een longarts en dan een fysiotherapeut en een ergotherapeut en een logopedist en in voeding bij een individu met een specialiteit in voeding, omdat dit belangrijk is bij ziekte. Apparaten, communicatie, sociaal werk, psychologische bijstand, dit zijn, we integreren al deze diensten om de kwaliteit van leven zo goed mogelijk te maken. En ik denk dat het een lange dag is, maar het is een zeer vruchtbare dag voor de patiënten omdat ze er veel uit halen. En dan zijn er thuisdiensten die ook worden geleverd door het Les Turner Center. Bezoeken, Weet je, heeft iemand een helling nodig? Ik ga de trap op en af. Deze zijn allemaal onderdeel van deze uitgebreide multidisciplinaire service die wij bieden.
Erin Spanje: hoe behandel je iemand? Wat zijn de huidige behandelingen die er zijn die het leven kunnen verlengen of de kwaliteit van leven kunnen verhogen?
Robert Kalb: Het goede nieuws is dat we de afgelopen decennia veel meer hebben geleerd over de ziekte. We zijn erg goed in het anticiperen op wat patiënten nodig hebben, voor apparaten om mensen te helpen bewegen en om veilig te bewegen en om ervoor te zorgen dat voedsel de juiste pijp in gaat. Er zijn ademhalingstoestellen. Ik denk dat ze geweldige dingen hebben gedaan en de kwaliteit van leven hebben verbeterd, maar ik denk niet dat we echt een fundamentele verandering hebben gebracht in de boog van de ziekte. Ik denk dat in principe voor de meerderheid van de individuen die ALS hebben, het betekent dat ze drie tot vijf jaar hebben vanaf het begin van de diagnose tot de dood.
Erin Spanje: en daarom is onderzoek zo belangrijk.
Robert Kalb: juist, de sleutel hier is om de onderliggende basisbiologie te begrijpen die fout gaat in motorneuronen en cellen die hen ondersteunen en ingrijpen. Ik denk dat we nu op een betere plek zijn dan we ooit geweest zijn. Ik bedoel, het is een ongelooflijk spannende tijd voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek en ook voor het vertalen van deze fundamentele wetenschappelijke observaties in nieuwe therapieën.
Erin Spanje: U bent er zeer zeker van dat er een genezing of een zeer effectieve behandeling voor ALS zal zijn. Misschien komt er over vijf jaar iets nieuws. Dat heb je gezegd. Waarom ben je zo optimistisch?
Robert Kalb: ik ben er vrij zeker van dat er op een gegeven moment een pil zal zijn, je neemt de pil in de ochtend, eenmaal per dag in de ziekte nooit vordert. Daar ben ik zeker van, maar of dat nu over zes jaar is of over 15 jaar, Ik kan dat niet in de kristallen bol zien en die voorspelling doen. Nochtans, zijn er andere technologieën, specifiek iets genoemd antisense oligonucleotides of ASOs die ik denk fabelachtig krachtig voor de behandeling van ALS patiënten gaan zijn. Dus in het begin, wat er zal gebeuren is, Ik ga voorspellen, dat antisense oligos zal worden gebruikt om patiënten met familiale vormen van ziekte te behandelen. We kennen het mutant-gen, we ontwerpen een antisense oligos om dat gen aan te pakken, om de overvloed van dat gen te verminderen. En door de overvloed van het giftige gen te verminderen, zou er minder toxiciteit moeten zijn. De reden dat ik erg high ben van deze technologie is dat er al een voorbeeld is van hoe dit werkt. Er is een kinderziekte genaamd spinale spieratrofie. Het is een motorische neuronziekte uit de kindertijd. In de afgelopen 20 jaar hebben we ons geïdentificeerd met een genetische afwijking in spinale spieratrofie. We hebben diermodellen van spinale spieratrofie bedacht. We hebben antisense oligonucleotiden bedacht, die gecorrigeerd werden in diermodellen. We hebben het aan mensen gegeven en het heeft een fundamentele verandering ondergaan in de loop van SMA bij kinderen. We genezen of hebben een enorme impact op kinderen en baby ‘ s met spinale spieratrofie. Dit is een sjabloon. Dit is een pad waarvan ik weet dat het werkt. Identificeer het mutant gen, bedenk therapieën die worden gebruikt antisense oligos, geef ze aan patiënten. De patiënten zullen beter worden. Dus met dat pad voor me, denk ik dat het zeer waarschijnlijk is dat antisense oligosetechnologieën nuttig zullen blijken te zijn voor patiënten met ALS in het begin, het laaghangende fruit zullen individuen zijn met familiale vormen van ziekte, maar ik denk dat als we meer en meer leren over de basisbiologie en we op zoek zijn naar doelen in mijn lab die niet familiaal zijn, dat we in staat zullen zijn om ze te richten met antisense oligos. Ik ben erg high van die technologie.
Erin Spanje: dat verhaal kan gaf me kippenvel. Waar doen ze dat? Ik ben gewoon benieuwd, waar doen ze dat onderzoek met de kinderen?
Robert Kalb: Nancy Kuntz en Vamshi Rao zijn belangrijke spelers geweest in de SMA-wereld. Dit is gebeurd, dus dit is een. Dit is een geweldig verhaal. Dit is echt een ongelooflijk succesverhaal en ik denk dat neurologen, pediatrische neurologen, op en neer springen van opwinding, van het gen naar een effectieve therapie.Spanje: Dit gebeurt bij Lurie Children ‘ s?
Robert Kalb: het gebeurt in veel centra, maar wij. Luire is een belangrijke speler op dit gebied en laat me ook zeggen dat we nu tieners en jonge volwassenen hebben met spinale spieratrofie, die we in onze kliniek behandelen met deze antisense oligonucleotiden. We hebben meer dan 25 tieners en jongvolwassenen die de mildere vorm van spinale spieratrofie hebben en we geven hen antisense oligonucleotiden toe en ze vertellen ons dat ze zich sterker voelen. Ik bedoel, het is ongelooflijk. Het is absoluut ongelooflijk. Dus, ik zie dit als een zeer redelijke weg zullen er hobbels op de weg zijn? Natuurlijk zijn die er. Zullen andere technologieën een aanvulling zijn op antisense oligos? Waarschijnlijk. Misschien wie weet? CRISPR / Cas9, wie weet? Maar er is hier een duidelijk pad en daarom denk ik dat we in de relatief nabije toekomst effectieve therapieën zullen hebben.
Erin Spain: vertel me gewoon een beetje over waar je onderzoek, hoe ver het is gekomen in de afgelopen decennia en waar je nu bent.
Robert Kalb: Laten we beginnen met te zeggen dat de meeste van de meeste individuen die als sporadische vorm van ziekte hebben, wat betekent dat er geen duidelijke genetische oorzaak is en ongeveer 10 of 15 procent, er is een duidelijk enkel gen dat gemuteerd is dat de ziekte veroorzaakt en je kunt het volgen door een familie, dus al onze modellen van ziekte, dus je moet, als je de ziekte gaat bestuderen bij een muis of een rat of in weefselkweek of een van een verscheidenheid aan andere instrumenten, genetisch manipuleren van organismen, je moet dat model maken door het gen te manipuleren dat defect was bij patiënten met familiale ziekte. Dus al onze modellen zijn gebaseerd op familiale ziekte. We gebruiken in principe drie verschillende platformen. We gebruiken dit modelorganisme genaamd C. elegans, caenorhabditis elegans. Het is een piepkleine worm die in de grond leeft. Overigens zijn er zes Nobelprijzen toegekend voor werk met C. elegans.
Erin Spanje: dat is heel speciale worm.
Robert Kalb: we gebruiken ook een primaire Neuron weefselkweekmodellen, die zenuwcellen zijn afgeleid van de ruggenmerg van muizen of ratten. We doen ook wat studies met muizen. Zoals je je kunt voorstellen, gebeurt wat we kunnen doen in het genetisch manipuleerbare systeem veel, veel sneller dan wat er gebeurt met de muizen. Ik denk dat als we kijken naar de genen die, wanneer gemuteerd familiale ALS veroorzaken, wijzen op een aantal verschillende cel biologische processen die waarschijnlijk verkeerd zijn gegaan in de patiëntencellen, we denken dat een groot probleem de behandeling van verkeerd gevouwen eiwitten is. Mijn perspectief is dat eiwitten of het werkpaard van de cel zijn. Het zijn de moleculen die al het werk doen in een cel of vele aspecten van celbiologie en ze worden voortdurend gesynthetiseerd en voortdurend afgebroken. Op elk moment is er een hoeveelheid eiwit in een cel, maar die hoeveelheid wordt gereguleerd door hoeveel nieuwe kopieën van de eiwitten worden gemaakt en hoe snel dat eiwit wordt afgebroken. En net als een auto slijt na verloop van tijd, een eiwit of een deel van een auto zal slijten na verloop van tijd, als gevolg van het gebruik, een eiwit, zal accumuleren schade of zal niet zo goed functioneren na verloop van tijd. De reden om proteïnen kwijt te raken, dan degraderen, is om ze vers te houden, om te zorgen dat de batterij volledig gevoed is en de cilinders mooi schoon zijn. Wij denken dat een groot probleem in ALS de herkenning en verwijdering van beschadigde eiwitten is. En omdat dit verwijderingsproces of de herkenning en het verwijderingsproces verstoord is, gebeurt er uiteindelijk een accumulatie van beschadigde eiwitten en cellen houden daar niet van. De cellen zijn zeer ongelukkig wanneer misfolded beschadigde proteã nen accumuleren. Dit is eigenlijk een gemeenschappelijk thema voor alle neurodegeneratieve ziekten en eigenlijk veel ziekten die zelfs niet het zenuwstelsel betrekken. Het is de accumulatie van verkeerd gevouwen beschadigde eiwitten. Een deel van het onderzoek in mijn lab richt zich op hoe deze eiwitten worden herkend, hoe ze naar de afvalverwijderingsunits worden gebracht cellen hebben afvalverwijderingsunits en of een van die genen die we hebben gevonden medicijndoelwitten kan worden. Als je de herkenning en degradatie van een eiwit zou kunnen vergemakkelijken en dat herkenningsproces zou kunnen worden gedrogeerd, als we een medicijn zouden kunnen maken dat dat proces zou versnellen, denken we dat dat een kans is voor de behandeling van patiënten. We zijn dus zeer actief betrokken bij die aspecten.
Erin Spanje: we hebben hier verschillende labs die deel uitmaken van het centrum. Ze werken allemaal aan verschillende aspecten van ALS. Vertel me een beetje over de mensen die je nu hebt in het midden van deze onderzoekers en waar ze aan werken. Wat opwindende dingen waar ze aan werken.
Robert Kalb: ik begin met de meest junior en ga naar de meest senior. Evangelos Kiskinis Kiskinis is universitair docent op de afdeling Neurologie. Hij is zeer geïnteresseerd in het gebruik van modellen van ALS die gebaseerd zijn op menselijke cellen. Er is dus de technologie om menselijke huidcellen te veranderen in menselijke motorische neuronen en ze te kweken in een schaal en dan te ondervragen wat ze correct doen vanuit een celbiologisch perspectief en wat er misgaat. Evangelos is echt een leider op dit gebied, wat bekend staat als geïnduceerde pluripotente stamcel afgeleide motorische neuronen. En hij wordt gesteund door de Les Turner Foundation en hij heeft net een grote NIH beurs gekregen. Dus je weet dat hij een ontluikende superster is als hij nog geen superster is. Hande Ozdinler is wat ouder. Ze studeert bovenste motorische neuron. Zoals ik al zei, de ziekte is een ziekte van de commandoneuronen of de bovenste motorische neuronen en de onderste motorische neuronen. En ze heeft een aantal ongelooflijk slimme muismodellen bedacht om te kijken naar de ziekte van de bovenste motorische neuronen. En wat zijn de determinanten van overleving van die zelf. Er is nog een onderzoeker Han-Xiang Deng die gedeeltelijk onafhankelijk is van een ander lab. Hij heeft ongelooflijk fantastisch werk verricht om nieuwe genen te identificeren die ALS veroorzaken en er muismodellen van te maken. En een deel daarvan, als onderdeel van een partnerschap met een senior onderzoeker, Dr Teepu Siddique, Siddique is al tientallen jaren op Northwestern. Hij maakte deel uit van het team dat het originele gen vond, het eerste gen dat bij mutatie familiale ALS mutaties veroorzaakt in een gen genaamd SOD, sod. Dr. Siddique is actief betrokken bij zowel het dierlijke niveau als meer moleculair biologische aspecten van motorneuronziekte.
Erin Spain: je zei eerder dat je graag moeilijke problemen oplost. Je bent een beetje een, eigenlijk zag je de New York Times kruiswoordpuzzel doen toen ik hier binnen liep. Is dat altijd al een karaktertrek voor je geweest, een soort puzzeloplosser die moeilijke problemen probeert op te lossen?Robert Kalb: I like being Sherlock Holmes. Ik hou van een harde puzzel. Ik krijg graag de positieve feedback als ik het laatste woord in de kruiswoordpuzzel zet, en we zijn nog niet klaar met ALS. Maar ik denk ook dat je moet, Ik zie het als een marathon, je moet hier lang gaan. Als het makkelijk was, hadden we het antwoord al. Als er iets voor de hand lag, hadden we het antwoord al en hebben we het niet.dat spreekt gewoon van het ongelooflijk complexe, de ongelooflijke complexiteit van cellen en op deze bizarre manier zijn ze daar echt mooi. Ik bedoel, ze doen allerlei ongelooflijke dingen, maar je moet erkennen dat ze daar miljarden jaren van evolutie hebben gehad om heel goed te worden in wat ze doen en we hebben nu al de ongelooflijk krachtige tools om naar binnen te graven en uit te vinden wat er aan de hand is. En ik denk, ik denk dat iedereen in de kliniek of de artsen, Senda Driss en Mike Li en Teepu Siddique en ikzelf en Robert Sufit, ik denk dat we allemaal erg toegewijd zijn om voor de patiënten te zorgen en daar lang mee door te gaan en bereid zijn om het tot het einde door te zetten.en dat is mijn doel om tot het einde te komen, om mezelf uit de zaken te zetten.
Erin Spain: om meer te weten te komen over Dr.Kalb ‘ s onderzoek, kijk op de nieuwste uitgave van Northwestern Medicine magazine en doorbraken. Ik ben Erin Spain. Bedankt voor het luisteren.