Erin Spain: This is Breakthroughs, un podcast de la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. Soy Erin Spain, editora del boletín de noticias Breakthroughs. La esclerosis lateral amiotrófica, ELA o la enfermedad de Lou Gehrig, es una de las enfermedades más graves de las neuronas motoras. Puede progresar rápidamente con una esperanza de vida de solo tres a cinco años después del diagnóstico. Hay un sentido de urgencia aquí en Northwestern para estudiar, comprender mejor y tratar esta enfermedad con un nuevo miembro de la facultad liderando el camino.Robert Kalb: Soy Robert Kalb. Soy profesor de neurología en la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. Soy el jefe de división de medicina neuromuscular y el director del Centro Les Turner ALS.
Erin España: Hablemos un poco sobre la ELA. ¿Puede describir a una persona con ELA y cómo diagnosticarla?
Robert Kalb: La ELA o esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno degenerativo, un trastorno neuromuscular en el que los pacientes se debilitan progresivamente, y se debe a la pérdida selectiva de neuronas motoras y de las neuronas que instruyen a las neuronas motoras qué hacer. Así que hay una neurona motora superior, que es el instructor, y la neurona motora inferior, que está conectada a las células musculares, en ambas las células nerviosas son vulnerables a esta enfermedad y mueren progresivamente, lo que lleva a una debilidad progresiva. Por lo general, la causa de la muerte se debe a la incapacidad de obtener suficiente oxígeno, porque la respiración también se ve afectada. Forma parte de una familia de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington. Todos son trastornos de las células nerviosas de aparición adulta. Lo que las distingue es que la población de células nerviosas que mueren es específica para cada uno de estos trastornos. Aunque estamos aprendiendo que hay mucha superposición entre ellos. Así que hay pacientes que tienen ELA que a veces tendrán características parkinsonianas o personas que tienen un tipo de demencia llamada demencia frontotemporal, que se parece a la enfermedad de Alzheimer, pero en realidad no es exactamente lo mismo. Y algunas de esas personas con demencia frontaltemporal también tendrán ELA. Así que creo que a medida que hemos mejorado en mantener a la gente con vida durante períodos de tiempo más largos debido a las intervenciones cada vez mejores que estamos viendo, estas enfermedades, las fronteras entre estas enfermedades, a menudo son borrosas.
Erin España: Cuando alguien viene al Noroeste y viene al ELA, el Centro Les Turner ALS, ¿qué pasa después?
Robert Kalb: La ELA es un diagnóstico clínico. No hay análisis, no hay análisis de sangre. No hay pruebas de imagen. No hay una prueba electrofisiológica que haga el diagnóstico. Es una constelación de signos y síntomas. La constelación de problemas que un paciente describirá, saben, no me siento bien o esto no está bien, no puedo hacer x, y y z. Es una combinación de esos síntomas y signos, este tipo de cosas que un neurólogo al examinar a un paciente dirá, oh, bueno, esto no está bien, o no hay síntomas sensoriales, por lo que el diagnóstico de la ELA se hace excluyendo otras causas y reuniendo todos los hechos en una unidad. Por lo general, los pacientes primero verán a su médico general y dirán, ya sabes, tal vez mi mano no funciona bien o no puedo caminar correctamente, o tengo dificultad para articular mi habla o tragar. A menudo, lo que sucede es que se refiere a una persona, un neurólogo, decide que estos síntomas pertenecen a una esfera neurológica. Prácticamente todos los neurólogos serán capaces de hacer el diagnóstico de ELA, pero debido a que es una enfermedad relativamente rara, usted, clínicamente, un profesional puede ver solo a un paciente una vez cada 10 años. Y por eso, quieren estar seguros antes de asignar este horrible diagnóstico de que el diagnóstico es correcto. Y luego, en ese momento, a menudo se les remite a un lugar más especializado como Northwestern. Y sabes, tenemos una clínica que tiene cientos de pacientes con ELA a la vez. Muchos, muchos médicos que tienen bastante experiencia en el diagnóstico, diagnóstico y manejo de la ELA. Ya sabes, una vez que una persona llega a nuestra clínica y reunimos todas las piezas de información e incluimos los resultados positivos y negativos, estamos bastante seguros de que, que una persona, ya sabes, si una persona tiene ELA, podemos darle ese diagnóstico. Y luego, una vez que se inscriben en la clínica de ELA, pueden obtener una variedad de servicios y apoyo a través del Centro Les Turner. Así que esta es la organización benéfica que apoya la atención del paciente, así como la investigación científica básica. Y el modelo es lo que se conoce como una clínica multidisciplinaria, por lo que un paciente verá un ELA, un neurólogo, y también tal vez un médico pulmonar y luego un fisioterapeuta y un terapeuta ocupacional y un terapeuta del habla y en nutrición en un individuo con una especialidad en nutrición, porque esto es importante en la enfermedad. Dispositivos, comunicación, trabajo social, asistencia psicológica, ya sabes, estos son, integramos todos estos servicios para hacer que la calidad de vida sea la mejor que podamos. Y, y creo que, es un día largo, pero es un día muy fructífero para los pacientes porque obtienen mucho de él. Y luego están los servicios a domicilio que también se proporcionan a través del Centro Les Turner. Visitas, ya sabes, ¿una persona necesita una rampa? Subo y bajo las escaleras. Todos estos son parte de este servicio multidisciplinario integral que ofrecemos.
Erin España: ¿Cómo tratas a alguien? ¿Cuáles son los tratamientos actuales que pueden prolongar la vida o aumentar la calidad de vida?
Robert Kalb: La buena noticia es que hemos aprendido mucho más sobre la enfermedad en las últimas décadas. Somos muy buenos para anticipar cuáles son las necesidades de los pacientes, para dispositivos que ayuden a las personas a moverse y moverse de forma segura y para asegurarnos de que los alimentos caigan por el conducto correcto. Hay dispositivos de asistencia respiratoria. Creo que han hecho grandes cosas y han mejorado la calidad de vida, pero no creo que realmente hayamos hecho un cambio fundamental en el arco de la enfermedad. Creo que, básicamente, para la mayoría de las personas que tienen ELA, significa que tienen de tres a cinco años desde el inicio del diagnóstico hasta la muerte.
Erin España: Y por eso la investigación es tan importante.
Robert Kalb: Bien, la clave aquí es entender la biología básica subyacente que está fallando en las neuronas motoras y las células que las apoyan e intervienen. Creo que estamos en un lugar mejor que nunca. Quiero decir, es un momento increíblemente emocionante para la investigación científica básica y también para traducir esas observaciones científicas básicas en nuevas terapias.
Erin España: Usted está muy seguro de que habrá una cura o un tratamiento muy eficaz para la ELA. Tal vez haya algo nuevo en cinco años. Lo has dicho. ¿Qué te hace tan optimista?
Robert Kalb: Estoy bastante seguro de que en algún momento habrá una píldora, tomas la píldora por la mañana, una vez al día en la enfermedad nunca progresa. Confío en eso, pero ya sea dentro de seis años o dentro de 15 años, no puedo ver eso en la bola de cristal y hacer esa predicción. Sin embargo, hay otras tecnologías, específicamente algo llamado oligonucleótidos antisentidos o ASOs que creo que van a ser fabulosamente poderosos para el tratamiento de pacientes con ELA. Así que al principio, lo que sucederá es, voy a predecir, que los oligos antisentidos se usarán para tratar a pacientes con formas familiares de enfermedad. Sabemos que el gen mutante, diseñamos un oligos antisentido para un gen, para reducir la abundancia de ese gen. Y al reducir la abundancia del gen tóxico, debería haber menos toxicidad. Y la razón por la que estoy muy drogado con esta tecnología es que ya hay un ejemplo de esto funcionando. Hay una enfermedad infantil llamada atrofia muscular espinal. Es una enfermedad de la motoneurona de la infancia. En los últimos 20 años nos hemos identificado con una anomalía genética en la atrofia muscular espinal. Hemos ideado modelos animales de atrofia muscular espinal. Hemos ideado oligonucleótidos antisentidos, que se corrigieron en modelos animales. La hemos dado a los seres humanos y ha tenido un cambio fundamental en el curso de la AME en los niños. Básicamente estamos curando o teniendo un gran impacto en niños y bebés con atrofia muscular espinal. Esta es una plantilla. Este es un camino que sé que funciona. Identificar el gen mutante, idear terapias que se utilizan oligos antisentidos, dárselos a los pacientes. Los pacientes mejorarán. Así que con ese camino por delante, creo que es abrumadoramente probable que las tecnologías anti-sensatas de los oligos resulten ser útiles para los pacientes con ELA al principio, el fruto de bajo peso serán los individuos con formas familiares de enfermedad, pero creo que a medida que aprendemos más y más sobre la biología básica y buscamos objetivos en mi laboratorio que no sean familiares, podremos atacarlos con oligos anti-sensatos. Así que estoy muy drogado con esa tecnología.
Erin España: Esa historia me puede poner la piel de gallina. ¿Dónde están haciendo eso? Ahora tengo curiosidad, ¿dónde están haciendo esa investigación con los niños?
Robert Kalb: Nancy Kuntz y Vamshi Rao han sido jugadores importantes en el mundo de la SMA. Esto ha estado sucediendo, así que esto es un. Es una gran historia. Esta es realmente una historia de éxito increíble y creo que los neurólogos, los neurólogos pediátricos, están saltando de un lado a otro de emoción con esto, ya saben, pasando del gen a una terapia efectiva.
Erin España: ¿Esto está pasando en Lurie Children’s?
Robert Kalb: En realidad está sucediendo en muchos centros, pero nosotros. Así que Luire ha sido un jugador importante en este campo y permítanme decir también que ahora tenemos adolescentes y adultos jóvenes con atrofia muscular espinal, que estamos tratando en nuestra clínica con estos oligonucleótidos antisentidos. Tenemos más de 25 adolescentes y adultos jóvenes que tienen la forma más leve de atrofia muscular espinal y les estamos administrando oligonucleótidos antisentidos y nos dicen que se sienten más fuertes. Quiero decir, es increíble. Es absolutamente increíble. Por lo tanto, veo esto como un camino muy razonable ¿habrá baches a lo largo de la carretera? Por supuesto que las hay. ¿Complementarán otras tecnologías los oligos antisentidos? Probablemente. Tal vez, ¿quién sabe? CRISPR / Cas9, ¿quién sabe? Pero hay un camino claro aquí y es por eso que creo que vamos a tener terapias efectivas en un futuro relativamente cercano.
Erin España: Cuéntame un poco sobre dónde ha llegado tu investigación, hasta dónde ha llegado en las últimas décadas y dónde te encuentras en este momento.
Robert Kalb: Comencemos diciendo que la mayoría de las personas que tienen una forma esporádica de enfermedad de ELA, lo que significa que no hay una causa genética clara y alrededor del 10 o 15 por ciento, hay un gen único claro que está mutado que causa la enfermedad y se puede rastrear a través de una familia, por lo que todos nuestros modelos de enfermedad, por lo que es necesario, si vas a estudiar la enfermedad en un ratón o una rata o en un cultivo de tejidos o cualquier otra variedad de herramientas, organismos genéticamente manipulados, tienes que crear ese modelo manipulando el gen defectuoso en los pacientes con enfermedad familiar.enfermedad. Así que todos nuestros modelos se basan en enfermedades familiares. Utilizamos básicamente tres plataformas diferentes. Usamos este organismo modelo llamado C. elegans, caenorhabditis elegans. Es un gusano pequeñito que vive en el suelo. Por cierto, se han otorgado seis premios Nobel por el trabajo con C. elegans.
Erin España: Es un gusano muy especial.
Robert Kalb: También utilizamos modelos de cultivo de tejido neuronal primario, que son células nerviosas que se derivan de la médula espinal de ratones o ratas. Y también hacemos algunos estudios con ratones. Como pueden imaginar, lo que podemos hacer en el sistema genéticamente manipulable sucede mucho, mucho más rápido que lo que sucede con los ratones. Creo que al observar los genes que cuando mutan causan ELA familiar, apunta a varios procesos biológicos celulares diferentes que es probable que hayan salido mal en las células del paciente, creemos que un problema importante es el manejo de proteínas mal plegadas. Mi perspectiva sobre esto es que las proteínas o son el caballo de batalla de la célula. Son las cosas que son las moléculas que hacen todo el trabajo en una célula o en muchos aspectos de la biología celular y se sintetizan y degradan constantemente. Y en cualquier momento hay una cantidad de proteína en una célula, pero esa cantidad está regulada por cuántas copias nuevas de las proteínas se están haciendo y qué tan rápido se está degradando esa proteína. Y al igual que un automóvil se desgasta con el tiempo, una proteína o parte de un automóvil se desgastará con el tiempo, debido al uso, una proteína, se acumulará daño o no funcionará tan bien con el tiempo. Así que la razón para deshacerse de las proteínas, para degradarlas, es mantenerlas frescas, para mantener, ya saben, la batería completamente alimentada y los cilindros limpios y agradables. Creemos que un problema importante en la ELA es el reconocimiento de proteínas dañadas y su eliminación. Y debido a que este proceso de eliminación o el reconocimiento y el proceso de eliminación se ve afectado, lo que termina sucediendo es una acumulación de proteínas dañadas y a las células no les gusta eso. Las células son muy infelices cuando se acumulan proteínas dañadas mal plegadas. Y este es en realidad un tema común para todas las enfermedades neurodegenerativas y en realidad muchas enfermedades que ni siquiera involucran al sistema nervioso. Es la acumulación de proteínas dañadas mal plegadas. Así que una parte de la investigación en mi laboratorio se centra en cómo se reconocen estas proteínas, cómo se llevan a la unidad de eliminación las células tienen unidades de eliminación de basura y si alguno de esos genes que hemos encontrado podría convertirse en objetivos de drogas. Si se pudiera facilitar el reconocimiento y la degradación de una proteína y ese proceso de reconocimiento pudiera drogarse, si pudiéramos hacer un medicamento que acelerara ese proceso, pensamos que sería una oportunidad para tratar a los pacientes. Y, por lo tanto, participamos muy activamente en esos aspectos.
Erin España: Tenemos varios laboratorios aquí que forman parte del centro. Todos están trabajando en diferentes aspectos de la ELA. Cuéntame un poco sobre la gente que tienes en este momento en el centro de estos investigadores y en qué están trabajando. Están trabajando en algunas cosas emocionantes.
Robert Kalb: Empezaré con el más joven e iré con el más mayor. Así que Evangelos Kiskinis Kiskinis es profesor asistente en el Departamento de Neurología. Está muy interesado en el uso de modelos de ELA basados en células humanas. Así que está la tecnología para tomar células de la piel humana y convertirlas en neuronas motoras humanas y cultivarlas en un plato y luego interrogar qué están haciendo correctamente desde una perspectiva biológica celular y qué está saliendo mal. Y entonces Evangelos es realmente un líder en el campo de esto, lo que se conoce como neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas. Y ha sido apoyado por la Fundación Les Turner y acaba de recibir una beca de los NIH. Así que ya sabes, es una superestrella en ciernes si no lo es ya. Hande Ozdinler es un poco mayor. Estudia la neurona motora superior. Como dije, la enfermedad es una enfermedad de las neuronas comando o de las neuronas motoras superiores, así como de las neuronas motoras inferiores. Y ha ideado algunos modelos de ratón increíblemente inteligentes para observar la enfermedad de la neurona motora superior. Y cuáles son los determinantes de la supervivencia de esos seres. Hay otro investigador Han-Xiang Deng que es parcialmente independiente de otro laboratorio. Ha hecho un trabajo increíblemente fabuloso identificando nuevos genes que causan ELA y haciendo modelos de ratón de ellos. Y parte de eso, como parte de una asociación con un investigador más senior, el Dr. Teepu Siddique, Siddique ha estado en Northwestern durante décadas. Formó parte del equipo que encontró el gen original, el primer gen que cuando está mutado causa mutaciones familiares en ELA en un gen llamado SOD, sod. Dr. Siddique participa activamente tanto en el nivel animal como en los aspectos biológicos más moleculares de la enfermedad de la neurona motora.
Erin España: Antes dijiste que te gustan los problemas difíciles de resolver. Eres un poco, en realidad te vi haciendo el crucigrama del New York Times cuando estaba caminando por aquí. ¿Siempre ha sido un rasgo de personalidad para ti, una especie de solucionador de puzles que intenta resolver problemas difíciles?
Robert Kalb: Me gusta ser Sherlock Holmes. Me gustan los rompecabezas duros. También me gusta recibir comentarios positivos cuando pongo la última palabra en el crucigrama, y no hemos terminado con la ELA. Pero también creo que necesitas, lo veo como una maratón, necesitas ir mucho tiempo aquí. Si fuera fácil, ya tendríamos la respuesta. Si hubiera algo obvio, ya tendríamos la respuesta y no la tenemos, y eso solo habla de lo increíblemente complejo, la increíble complejidad de las células y de esta manera extraña, son realmente hermosas allí. Quiero decir, hacen todo tipo de cosas realmente increíbles, pero hay que reconocer que allí han tenido miles de millones de años de evolución para ser muy buenos en lo que hacen y que ahora tenemos todas las herramientas increíblemente poderosas para excavar y averiguar qué está pasando. Y estoy comprometido, creo, creo que todos en la clínica o los médicos, Senda Driss y Mike Li y Teepu Siddique y yo y Robert Sufit, creo que todos estamos muy comprometidos a cuidar de los pacientes y a aguantar mucho tiempo y estar dispuestos a llevarlo hasta el final, y ese es mi objetivo, llegar hasta el final, dejarme fuera del negocio.
Erin España: Para obtener más información sobre la investigación del Dr. Kalb, consulte el último número de la revista Northwestern Medicine y Breakthroughs. Soy Erin Spain. Gracias por escuchar.