Erin Spania: Aceasta este descoperiri, un podcast de la Universitatea Northwestern Feinberg Scoala de Medicina. Sunt Erin Spain, editor al Buletinului Informativ Breakthroughs. Scleroza laterală amiotrofică, ALS sau boala Lou Gehrig, este una dintre cele mai grave boli ale neuronului motor. Poate progresa rapid cu speranța de viață de numai trei până la cinci ani după diagnostic. Există un sentiment de urgență aici la Northwestern pentru a studia, înțelege mai bine și trata această boală cu un nou membru al facultății care conduce calea.
Robert Kalb: sunt Robert Kalb. Sunt profesor de neurologie la Universitatea Northwestern Feinberg School of Medicine. Sunt șeful diviziei de medicină neuromusculară și directorul Centrului Les Turner ALS.
Erin Spania: să vorbim puțin despre ALS. Puteți descrie o persoană cu ALS și cum le diagnosticați?
Robert Kalb: ALS sau scleroza laterală amiotrofică este o tulburare degenerativă, tulburare neuromusculară în care pacienții devin progresiv slabi și se datorează pierderii selective a neuronilor motori și a neuronilor care îi instruiesc pe neuronii motori ce să facă. Deci există un neuron motor superior, acesta este instructorul, și neuronul motor inferior, care este conectat la celulele musculare, în ambele aceste celule nervoase sunt vulnerabile în această boală și mor progresiv, ducând la slăbiciune progresivă. De obicei, cauza morții se datorează incapacității de a obține suficient oxigen, deoarece respirația este afectată și ea. Face parte dintr-o familie de boli neurodegenerative, care include boala Alzheimer sau boala Parkinson sau boala Huntington. Acestea sunt toate tulburările de celule nervoase cu debut adult. Ceea ce le distinge este că populația de celule nervoase care mor este specifică pentru fiecare dintre aceste tulburări. Deși învățăm că există o mulțime de suprapuneri între ele. Există pacienți care au ALS care uneori vor avea caracteristici parkinsoniene sau oameni care au un tip de demență numită demență frontotemporală, care arată ca boala Alzheimer, dar de fapt nu este exact la fel. Și unii dintre acei indivizi cu demență temporală frontală vor avea, de asemenea, ALS. Așa că cred că pe măsură ce am devenit mai buni în a ține oamenii în viață pe perioade mai lungi de timp datorită intervențiilor din ce în ce mai bune pe care le vedem, aceste boli, granițele dintre aceste boli, sunt adesea estompate.
Erin Spania: când cineva vine în nord-vest și vine la ALS, Centrul Les Turner ALS, ce se întâmplă în continuare?Robert Kalb: deci ALS este un diagnostic clinic. Nu există nici un test, nu există nici un test de sânge. Nu există teste imagistice. Nu există niciun test electrofiziologic care să pună diagnosticul. Este o constelație de semne și simptome. Constelația de probleme pe care un pacient le va descrie, știți, nu mă simt bine sau nu este corect, nu pot face x, y și z. este o combinație a acestor simptome și semne, aceste lucruri pe care un neurolog atunci când examinează un pacient le va spune, oh, ei bine, acest lucru nu este corect, sau există nu există simptome senzoriale și astfel diagnosticul ALS se face prin excluderea altor cauze și asamblarea tuturor faptelor împreună într-o singură unitate. De obicei, pacienții își vor vedea mai întâi medicul generalist și vor spune, știți, poate că mâna mea nu funcționează bine sau nu pot merge corect, sau am dificultăți în a-mi articula discursul sau a înghiți. Adesea, ceea ce se întâmplă este că o persoană este menționată, un neurolog, decide că aceste simptome aparțin unei sfere neurologice. Practic, toți neurologii vor fi capabili să facă diagnosticul de sla, dar pentru că este o boală relativ rară, tu, din punct de vedere clinic, un medic poate vedea un singur pacient o dată la 10 ani. Și astfel ei, ei, ei vor să fie siguri înainte de a atribui acest diagnostic oribil că diagnosticul este corect. Și apoi, în acel moment, ei se referă adesea la un loc mai specializat, cum ar fi Northwestern. Și știți, avem o clinică care are sute de pacienți cu SLA la un moment dat. Mulți, mulți medici care sunt destul de experimentați în diagnosticarea, diagnosticarea și gestionarea ALS. Știi, odată ce o persoană ajunge la clinica noastră și adunăm toate informațiile și includem rezultatele pozitive și negative, suntem destul de încrezători că, dacă o persoană are ALS, îi putem da acel diagnostic. Și apoi, odată ce sunt înscriși în clinica ALS, pot obține o varietate de servicii și sprijin prin intermediul Centrului les Turner. Deci, aceasta este Caritatea care susține îngrijirea pacientului, precum și o cercetare științifică de bază. Și modelul este ceea ce este cunoscut ca o clinică multidisciplinară, astfel încât un pacient va vedea un ALS, un neurolog, și, de asemenea, poate un medic pulmonar și apoi un kinetoterapeut și un terapeut ocupațional și un logoped și în nutriție la un individ cu o specialitate în nutriție, pentru că acest lucru este important în boală. Dispozitive, comunicare, asistență socială, asistență psihologică, știți, acestea sunt, integrăm toate aceste servicii pentru a face calitatea vieții cât mai bună posibil. Și, și cred că, este o zi lungă, dar este o zi foarte fructuoasă pentru pacienți, deoarece ei obțin multe din ea. Și apoi există servicii la domiciliu care sunt furnizate și prin Centrul Les Turner. Vizite, știi, o persoană are nevoie de o rampă? Urc și cobor scările. Toate acestea fac parte din acest serviciu multidisciplinar cuprinzător pe care îl oferim.
Erin Spania: cum tratezi pe cineva? Care sunt tratamentele actuale care pot prelungi viața sau pot crește calitatea vieții?
Robert Kalb: Vestea bună este că am aflat mult mai multe despre boală în ultimele decenii. Suntem foarte buni în a anticipa care sunt nevoile pacienților, pentru dispozitive care să ajute oamenii să se miște și să se miște în siguranță și să se asigure că mâncarea merge pe conducta potrivită. Există dispozitive de asistență respiratorie. Cred că au făcut lucruri grozave și au îmbunătățit calitatea vieții, dar nu cred că am făcut cu adevărat o schimbare fundamentală în arcul bolii. Cred că, practic, pentru majoritatea persoanelor care au ALS, înseamnă că au trei până la cinci ani de la debutul diagnosticului până la moarte.
Erin Spania: și de aceea cercetarea este atât de importantă.
Robert Kalb: corect, cheia aici este să înțelegem biologia de bază care stă la baza neuronilor motori și a celulelor care îi susțin și intervin. Cred că suntem într-un loc mai bun acum decât am fost vreodată. Vreau să spun că este un moment incredibil de interesant pentru cercetarea științifică de bază și, de asemenea, pentru traducerea acestor observații științifice de bază în noi terapii.
Erin Spania: sunteți foarte încrezător că va exista un tratament sau un tratament foarte eficient pentru ALS. Poate va fi ceva nou în cinci ani. Ai spus. Ce te face atât de optimist?
Robert Kalb: sunt destul de sigur că la un moment dat va exista o pastilă, luați pilula dimineața, o dată pe zi în boala nu progresează niciodată. Sunt încrezător în asta, dar fie că este vorba de șase ani de acum sau de 15 ani de acum, nu pot vedea asta în Globul de cristal și să fac acea predicție. Cu toate acestea, există și alte tehnologii, în special ceva numit oligonucleotide antisens sau ASOs care cred că vor fi fabulos de puternice pentru tratamentul pacienților cu ALS. Deci, la început, ceea ce se va întâmpla este, voi prezice, că oligos antisens va fi folosit pentru a trata pacienții cu forme familiale de boală. Cunoaștem gena mutantă, proiectăm un oligos antisens pentru a viza acea genă, pentru a reduce abundența acelei gene. Și prin reducerea abundenței genei toxice, ar trebui să existe o toxicitate mai mică. Și motivul pentru care sunt foarte sus pe această tehnologie este că există deja un exemplu de acest lucru de lucru. Există o boală a copilăriei numită atrofie musculară spinală. E o boală a neuronului motor din copilărie. În ultimii 20 de ani ne-am identificat cu o anomalie genetică este în atrofie musculară spinală. Am conceput modele animale de atrofie musculară spinală. Am conceput oligonucleotide antisens, care au fost corectate în modele animale. L-am dat ființelor umane și a avut o schimbare fundamentală în cursul SMA la copii. Practic vindecăm sau avem un impact imens asupra copiilor și sugarilor cu atrofie musculară spinală. Deci, acesta este un șablon. Aceasta este o cale știu lucrări. Identificați gena mutantă, concepeți terapii care sunt folosite oligos antisens, dați-le pacienților. Pacienții se vor face bine. Deci, cu această cale înaintea mea, cred că este foarte probabil ca tehnologiile oligos antisens să se dovedească a fi utile pentru pacienții cu ALS la început, fructul scăzut agățat va fi indivizii cu forme familiale de boală, dar cred că pe măsură ce învățăm din ce în ce mai mult despre biologia de bază și căutăm ținte în laboratorul meu care nu sunt familiale, vom putea să le vizăm cu oligos antisens. Deci, eu sunt foarte mare pe această tehnologie.
Erin Spania: această poveste poate mi-a dat pielea de găină. Unde fac asta? Sunt doar curios acum, unde fac aceste cercetări cu copiii?Robert Kalb: Nancy Kuntz și Vamshi Rao au fost jucători importanți în lumea SMA. Acest lucru a fost întâmplă, deci aceasta este o. Aceasta este o poveste mare. Aceasta este într-adevăr o poveste de succes incredibilă și cred că neurologii, neurologii pediatrici, sar în sus și în jos entuziasmați de acest lucru, știți, trecând de la genă la o terapie eficientă.
Erin Spania: Acest lucru se întâmplă la Copii Lurie?
Robert Kalb: se întâmplă de fapt în multe centre, dar noi. Luire a fost un jucător important în acest domeniu și permiteți-mi să mai spun că acum avem adolescenți și adulți tineri cu atrofie musculară spinală, pe care o tratăm în clinica noastră cu aceste oligonucleotide antisens. Avem mai mult de 25 de adolescenți și adulți tineri care au forma mai ușoară de atrofie musculară spinală și le administrăm oligonucleotide antisens și ne spun că se simt mai puternici. Adică, e incredibil. Este absolut incredibil. Deci, văd acest lucru ca pe o cale foarte rezonabilă, vor exista denivelări de-a lungul drumului? Desigur, există. Vor suplimenta alte tehnologii oligos antisens? Probabil. Poate cine știe? CRISPR / Cas9, cine știe? Dar există o cale clară aici și de aceea cred că vom avea terapii eficiente în viitorul relativ apropiat.
Erin Spania: spune-mi un pic despre unde cercetarea ta, cât de departe a ajuns în ultimele câteva decenii și unde te afli acum.
Robert Kalb: Să începem prin a spune că majoritatea indivizilor care au ALS formă sporadică de boală, ceea ce înseamnă că nu există o cauză genetică clară și aproximativ 10 sau 15 la sută, există o singură genă clară care este mutantă care provoacă boala și o puteți urmări printr-o familie, astfel încât toate modelele noastre de boală, deci trebuie, dacă veți studia boala la un șoarece sau șobolan sau în cultura țesuturilor sau oricare dintre o varietate de alte instrumente, manipulați genetic organismele, trebuie să creați acel model manipulând gena care a fost defectă la pacienții cu boală familială. Deci toate modelele noastre se bazează pe boli familiale. Folosim practic trei platforme diferite. Folosim acest organism model numit C. elegans, Caenorhabditis elegans. E un vierme micuț care trăiește în sol. Apropo, șase Premii Nobel au fost acordate pentru muncă folosind C. elegans.
Erin Spania: e un vierme foarte special.
Robert Kalb: de asemenea, folosim modele de culturi de țesut neuron primar, care celulele nervoase care sunt derivate din măduva spinării de șoareci sau șobolani. Și facem și câteva studii cu șoareci. După cum vă puteți imagina, ceea ce putem face în sistemul manipulabil genetic se întâmplă mult, mult mai repede decât ceea ce se întâmplă cu șoarecii. Cred că uitându-ne la genele care, atunci când mutațiile cauzează SLA familială, indică o serie de procese biologice celulare diferite care sunt susceptibile de a fi mers prost în celulele pacientului, credem că o problemă majoră este manipularea proteinelor pliate greșit. Perspectiva mea asupra acestui lucru este că proteinele sau sunt calul de lucru al celulei. Ele sunt lucrurile care sunt moleculele care fac toată munca într-o celulă sau multe aspecte ale biologiei celulare și sunt în mod constant sintetizate și în mod constant degradate. Și în orice moment există o cantitate dintr-o proteină într-o celulă, dar această cantitate este reglată de câte copii noi ale proteinelor sunt făcute și de cât de repede se degradează acea proteină. Și la fel cum o mașină se uzează în timp, o proteină sau o parte a unei mașini se va uza în timp, datorită utilizării, o proteină, va acumula daune sau nu va funcționa la fel de bine în timp. Motivul pentru a scăpa de proteine, pentru a le degrada este să le păstrăm proaspete, să păstrăm bateria complet alimentată și cilindrii frumoși și curați. Credem că o problemă majoră în SLA este recunoașterea proteinelor deteriorate și eliminarea acestora. Și pentru că acest proces de eliminare sau recunoașterea și procesul de eliminare este afectat, ceea ce se întâmplă în cele din urmă este o acumulare de proteine deteriorate și celulelor nu le place asta. Celulele sunt foarte nefericite atunci când se acumulează proteine deteriorate. Și aceasta este de fapt o temă comună pentru toate bolile neurodegenerative și de fapt multe boli care nici măcar nu implică sistemul nervos. Este acumularea de proteine deteriorate. Așa că o parte din cercetările din laboratorul meu se concentrează asupra modului în care aceste proteine sunt recunoscute, cum sunt aduse la unitatea de eliminare celulele au unități de eliminare a gunoiului și dacă vreuna dintre acele gene pe care le-am găsit ar putea deveni ținte ale medicamentelor. Dacă ai putea facilita recunoașterea și degradarea unei proteine și că procesul de recunoaștere ar putea fi Drogat, dacă am putea face un medicament care ar accelera acest proces, credem că va fi o oportunitate pentru tratarea pacienților. Așa că suntem implicați foarte activ în aceste aspecte.
Erin Spania: avem mai multe laboratoare aici care fac parte din centru. Toate lucrează la diferite aspecte ale SLA. Spune-mi un pic despre oamenii pe care îi ai acum în centrul acestor anchetatori și la ce lucrează. Unele lucruri interesante la care lucrează.
Robert Kalb: voi începe cu cei mai tineri și voi merge la cei mai în vârstă. Deci, Evangelos Kiskinis Kiskinis este profesor asistent la Departamentul de Neurologie. El este foarte interesat de utilizarea modelelor de ALS care se bazează pe celule umane. Deci, există tehnologia pentru a lua celulele pielii umane și a le transforma în neuroni motori umani și a le crește într-un vas și apoi a interoga ceea ce fac corect dintr-o perspectivă biologică celulară și ce se întâmplă greșit. Și astfel Evangelos este într-adevăr un lider în acest domeniu, ceea ce este cunoscut sub numele de neuroni motori derivați din celule stem pluripotente induse. Și a fost susținut de Fundația Les Turner și tocmai a primit o bursă majoră NIH. Deci, știi, el este un superstar devenire dacă el nu este un superstar deja. Hande Ozdinler este un pic mai în vârstă. Studiază neuronul motor superior. Așa cum am spus, boala este o boală a neuronilor de comandă sau a neuronilor motori superiori, precum și a neuronilor motori inferiori. Și ea a conceput unele modele incredibil de inteligent un mouse pentru a uita la boala neuronului motor superior. Și care sunt factorii determinanți ai supraviețuirii acestor sine. Există un alt investigator Han-Xiang Deng, care este un fel de parțial independent de un alt laborator. A făcut o muncă incredibil de fabuloasă identificând noi gene care cauzează SLA și făcând modele de șoareci din ele. Și o parte din asta, ca parte a unui parteneriat cu un investigator mai senior, Dr.Teepu Siddique, Siddique este la Northwestern de zeci de ani. El a făcut parte din echipa care a găsit gena originală, prima genă care, atunci când este mutată, provoacă mutații familiale ALS într-o genă numită SOD, sod. Dr. Siddique este implicat activ atât la nivel animal, cât și la mai multe aspecte biologice moleculare ale bolii neuronului motor.
Erin Spania: ai spus înainte că îți plac problemele greu de rezolvat. Ești un pic de un, de fapt, văzut faci New York Times cuvinte încrucișate puzzle când am fost de mers pe jos aici. Asta a fost întotdeauna o trăsătură de personalitate pentru tine, un fel de rezolvator de puzzle-uri care încearcă să rezolve probleme grele?Robert Kalb: îmi place să fiu Sherlock Holmes. Îmi place un puzzle greu. Îmi place să primesc feedback pozitiv, pozitiv atunci când pun ultimul cuvânt în puzzle-ul încrucișat și nu am terminat acolo cu ALS. Dar, de asemenea, cred că trebuie să, mă uit la ca un maraton, aveți nevoie pentru a merge mult timp aici. Dacă ar fi ușor, am avea deja răspunsul. Dacă ar exista un lucru evident, am avea deja răspunsul și nu avem, și asta vorbește doar despre incredibil de complex, complexitatea incredibilă a celulelor și în acest mod bizar, sunt cu adevărat frumoase acolo. Adică fac tot felul de lucruri incredibile, dar trebuie să recunoașteți că acolo au avut miliarde de ani de evoluție pentru a deveni foarte buni la ceea ce fac și tocmai acum avem toate instrumentele incredibil de puternice pentru a săpa înăuntru și a afla ce se întâmplă. Și sunt dedicat, cred, cred că toată lumea din clinică sau medici, Senda Driss și Mike Li și Teepu Siddique și eu și Robert Sufit, cred că suntem cu toții foarte dedicați să avem grijă de pacienți și să mergem mult timp acolo și să fim dispuși să o ducem până la capăt și acesta este scopul meu este să ajung până la capăt, să mă scot din afaceri.
Erin Spania: pentru a afla mai multe despre cercetările Dr.Kalb, consultați ultimul număr al revistei Northwestern Medicine și descoperiri. Sunt Erin Spain. Mulțumesc că m-ai ascultat.