Erin Španělsko: To je Průlom, podcast z Northwestern University Feinberg School of Medicine. Jsem Erin Spain, redaktorka Newsletteru průlomy. Amyotrofická laterální skleróza, ALS nebo Lou Gehrigova choroba, je jednou z nejzávažnějších onemocnění motorických neuronů. Může postupovat rychle s očekávanou délkou života pouze tři až pět let po diagnóze. Tady v Northwestern je pocit naléhavosti studovat, lépe porozumět a léčit tuto nemoc s novým členem fakulty.
Robert Kalb: jsem Robert Kalb. Jsem profesorem neurologie na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Jsem vedoucí oddělení neuromuskulární medicíny a ředitel Les Turner als Center.
Erin Španělsko: promluvme si trochu o ALS. Můžete popsat osobu s ALS a jak je diagnostikujete?
Robert Kalb: ALS nebo amyotrofická laterální skleróza je degenerativní onemocnění, neuromuskulární poruchy, kde pacienti stávají postupně slabý, a to je vzhledem k selektivní ztrátě motorické neurony a neurony, které pokyn motorické neurony, co dělat. Takže tam je horní motorického neuronu, že je instruktor a dolního motorického neuronu, který je připojen do svalových buněk, v obou těchto nervových buněk jsou zranitelné v této nemoci a postupně umírají, což vede k progresivní slabost. Obvykle je příčinou smrti neschopnost dostat dostatek kyslíku, protože dýchání je také narušeno. Je součástí rodiny neurodegenerativních onemocnění, která zahrnuje Alzheimerovu chorobu nebo Parkinsonovu chorobu nebo Huntingtonovu chorobu. To jsou všechny poruchy nervových buněk u dospělých. To, co je odlišuje, je, že populace nervových buněk, které umírají, je specifická pro každou z těchto poruch. I když se dozvídáme, že se mezi nimi hodně překrývají. Takže existují pacienti, kteří mají ALS, kteří někdy mají parkinsonské rysy, nebo lidé, kteří mají typ demence zvané frontotemporální demence, která vypadá jako Alzheimerova choroba, ale ve skutečnosti to není úplně stejné. A někteří z těch jedinců s frontaltemporální demencí budou mít také ALS. Tak že si myslím, že jak jsme dostali lepší udržet lidi naživu po delší dobu, protože lepší a lepší zásahy, které jsme viděli, že tyto nemoci, hranice mezi těmito chorobami, jsou často rozmazané.
Erin Španělsko: když někdo přijde na Northwestern a přijde do ALS, Les Turner als Center, co se stane dál?
Robert Kalb: takže ALS je klinická diagnóza. Žádný test, žádný krevní test. Neexistují žádné zobrazovací testy. Neexistuje žádný elektrofyziologický test, který by stanovil diagnózu. Je to souhvězdí příznaků a symptomů. Souhvězdí problémů, které bude pacient popsat, víš, necítím se dobře, nebo to není v pořádku, nemůžu udělat x, y a z. Je to kombinace těchto příznaků a známek, tyhle věci, které neurolog při zkoumání pacienta bude říkat, oh, no tohle není správné, nebo existuje nejsou žádné senzorické příznaky a diagnóza ALS je vyrobena vyloučením jiných příčin a montáž všechna fakta dohromady v jeden celek. Obvykle pacienti se poprvé vidět jejich praktický lékař a říká,, víš, možná, že moje, moje ruka není dobře funguje, nebo nemůžu chodit správně, nebo mám potíže artikulovat mé řeči nebo polykání. Často se stává, že se na člověka odkazuje, neurolog, rozhodne, že tyto příznaky patří do neurologické sféry. Prakticky všichni neurologové budou schopni provést diagnózu ALS, ale protože je to relativně vzácné onemocnění, vy, klinicky lékař může vidět pouze jednoho pacienta jednou za 10 let. A tak oni, oni, chtějí mít jistotu před přiřazením této hrozné diagnózy, že diagnóza je správná. A pak se v tu chvíli často dostanou na specializovanější místo, jako je Northwestern. A víte, máme kliniku, která má stovky pacientů s ALS najednou. Mnoho, mnoho lékařů, kteří mají zkušenosti s diagnostikou, diagnostikou a řízením ALS. Víte, jakmile se člověk dostane na naši kliniku a my shromáždit všechny kousky informací a zahrnují pozitivní a negativní výsledky, jsme si docela jisti, že, že osoba, víte, pokud člověk má ALS, kterou jim můžeme dát, že diagnózu. A poté, co jsou zapsáni na kliniku ALS, mohou získat celou řadu služeb a podpory prostřednictvím Les Turner Center. Jde tedy o charitu, která podporuje péči o pacienty i základní vědecký výzkum. A model je to, co je známé jako multidisciplinární kliniky, takže pacient bude vidět ALS, neurologa, a také možná, plicní lékaře a pak fyzioterapeut a ergoterapeut a logoped a výživy na jednotlivce se specializací na výživu, protože to je důležité, v nemoc. Zařízení, Komunikace, Sociální práce, psychologická pomoc, víte, to jsou, integrujeme všechny tyto služby, aby kvalita života byla co nejlepší. A myslím, že je to dlouhý den, ale je to velmi plodný den pro pacienty, protože z toho mají hodně. A pak jsou tu domácí služby, které jsou poskytovány také prostřednictvím Les Turner Center. Potřebuje člověk rampu? Stoupám nahoru a dolů po schodech. To vše je součástí této komplexní multidisciplinární služby, kterou poskytujeme.
Erin Španělsko: jak s někým zacházíte? Jaké jsou současné léčby, které mohou buď prodloužit život, nebo zvýšit kvalitu života?
Robert Kalb: Dobrou zprávou je, že jsme se v posledních desetiletích dozvěděli mnohem více o nemoci. Jsme velmi dobří v předvídání potřeb pacientů, zařízení, která pomáhají lidem pohybovat se a bezpečně se pohybovat a zajistit, aby jídlo šlo správným potrubím. K dispozici jsou dýchací asistenční zařízení. Myslím, že udělali skvělé věci a zlepšili kvalitu života, ale nemyslím si, že jsme skutečně udělali zásadní změnu v oblouku nemoci. Myslím, že v podstatě pro většinu jedinců, kteří mají ALS, to znamená, že mají tři až pět let Od počátku diagnózy až do smrti.
Erin Španělsko: a proto je výzkum tak důležitý.
Robert Kalb: správně, klíčem je pochopit základní základní biologii, která se pokazí v motorických neuronech a buňkách, které je podporují a zasahují. Myslím, že teď jsme na lepším místě, než jsme kdy byli. Myslím, že je to neuvěřitelně vzrušující čas pro základní vědecký výzkum a také pro převedení těchto základních vědeckých pozorování do nových terapií.
Erin Španělsko: jste velmi přesvědčeni, že bude léčba nebo velmi účinná léčba ALS. Možná bude něco nového už za pět let. To jsi říkal. Co vás dělá tak optimistickým?
Robert Kalb: jsem si docela jistý, že v určitém okamžiku bude pilulka, užíváte pilulku ráno, jednou denně v nemoci nikdy nepostupuje. Jsem si tím jistý, ale ať už to bude za šest let nebo za 15 let, tak to do křišťálové koule nevidím a nepředpokládám. Existují však i jiné technologie, konkrétně něco, co se nazývá antisense oligonukleotidy nebo ASOs, o kterých si myslím, že budou báječně silné pro léčbu pacientů s ALS. Takže na začátku, co se stane, je, budu předvídat, že „antisense“ oligos bude použita k léčbě pacientů s familiární formy onemocnění. Známe mutovaný gen, navrhujeme antisense oligos, aby se zaměřil na tento gen, aby se snížilo množství tohoto genu. A snížením množství toxického genu by měla být menší toxicita. A důvod, proč jsem na této technologii velmi vysoko, je ten, že již existuje příklad této práce. Existuje dětská nemoc zvaná spinální svalová atrofie. Je to dětská motorická neuronová nemoc. Za posledních 20 let jsme se identifikovali s genetickou abnormalitou v spinální svalové atrofii. Vymysleli jsme zvířecí modely spinální svalové atrofie. Vymysleli jsme antisense oligonukleotidy, které byly korigovány na zvířecích modelech. Dali jsme to lidským bytostem a došlo k zásadní změně v průběhu SMA u dětí. V podstatě léčíme nebo máme obrovský dopad na děti a kojence se spinální svalovou atrofií. Takže tohle je šablona. Tohle je cesta, o které vím, že funguje. Identifikujte mutantní gen, vymyslete terapie, které se používají antisense oligos, dejte je pacientům. Pacienti se uzdraví. Takže s tím, že cesta přede mnou, myslím, že je nanejvýš pravděpodobné, že „antisense“ oligos technologií bude dopadat být užitečné pro pacienty s ALS, na začátku, na nízko visící ovoce bude jedinců s familiární formy choroby, ale myslím si, že jak jsme se dozvědět více a více o základní biologii a hledáme cílů v mé laboratoři, které nejsou familiární, že se budeme moci zaměřit je s „antisense“ oligos. Takže jsem na této technologii velmi vysoko.
Erin Španělsko: ten příběh mi může dát husí kůži. Kde to dělají? Jen mě teď zajímá, kde dělají ten výzkum s dětmi?
Robert Kalb: Nancy Kuntz a Vamshi Rao byli hlavními hráči ve světě SMA. To se děje, takže toto je. To je skvělý příběh. To je opravdu neuvěřitelný úspěch a myslím, že neurologů, dětských neurologů, jsou skákat nahoru a dolů, při vzrušení s tímto, víte, jít od genu k efektivní terapii.
Erin Španělsko: To se děje v Lurie Children ‚ s?
Robert Kalb: ve skutečnosti se to děje v mnoha centrech, ale my. Takže Luire byla významným hráčem v této oblasti, a dovolte mi také říci, že nyní máme teenagerů a mladých dospělých s míšní svalová atrofie, které jsou na léčení na naší klinice s těmito antisense oligonukleotidy. Máme více než 25 teenagerů a mladých dospělých, kteří mají mírnější forma spinální svalové atrofie a my jsme podání antisense oligonukleotidy na ně a oni nám říkají, že se cítí silnější. Je to neuvěřitelné. Je to naprosto neuvěřitelné. Tak, vidím to jako velmi rozumnou cestu budou po silnici hrboly? Samozřejmě, že jsou. Doplní další technologie antisense oligo? Pravděpodobně. Možná kdo ví? CRISPR / Cas9, kdo ví? Ale tady je jasná cesta, a proto si myslím, že v relativně blízké budoucnosti budeme mít účinné terapie.
Erin Španělsko: jen mi řekněte něco o tom, kde váš výzkum, jak daleko to zašlo v posledních několika desetiletích a kde jste právě teď.
Robert Kalb: Začněme tím, že říká, že většina většina lidí, kteří mají ALS sporadické formě onemocnění, což znamená, že není jasná genetická příčina a o 10 nebo 15 procent, je jasné jediném genu, který je mutovaný, který způsobuje nemoc, a můžete sledovat to přes rodinu, tak všechny naše modely onemocnění, takže je třeba, pokud se chystáte studovat onemocnění v myš nebo krysa nebo v tkáňové kultuře nebo některý z mnoha dalších nástrojů, geneticky manipulovat organismy, budete muset vytvořit model manipulací genu, který byl vadný u pacientů s familiární onemocnění. Takže všechny naše modely jsou založeny na familiární nemoci. Používáme v podstatě tři různé platformy. Používáme tento modelový organismus zvaný C. elegans, caenorhabditis elegans. Je to malinký malý červ, který žije v půdě. Mimochodem, šest Nobelových cen bylo uděleno za práci s použitím C. elegans.
Erin Španělsko: to je velmi zvláštní červ.
Robert Kalb: používáme také primární neuron tkáňové kultury modely, které nervové buňky, které jsou odvozeny z míchy myší nebo potkanů. A také děláme některé studie s myší. Jak si dokážete představit, to, co můžeme udělat v geneticky manipulovatelném systému, se děje mnohem, mnohem rychleji než to, co se děje s myší. Myslím, že při pohledu na geny, které, když zmutoval příčinou familiární ALS, poukazuje na několik různých buněčných biologických procesů, které jsou pravděpodobně pryč nakřivo v pacientovi buňky, myslíme si, že hlavní problém je v manipulaci s patologickou konformací proteinů. Můj pohled na to je, že proteiny nebo jsou tahounem buňky. Jsou to věci, které jsou molekuly, které dělají veškerou práci v buňce nebo mnoho aspektů buněčné biologie a jsou neustále syntetizovány a neustále degradovány. A najednou je tu množství proteinu v buňce, ale to množství je regulováno podle toho, jak mnoho nových kopií proteiny jsou vyrobeny a jak rychle se který protein je degradován. A stejně jako se auto časem opotřebuje, protein nebo část automobilu se v průběhu času opotřebuje, v důsledku použití, protein, hromadí se poškození nebo nebude fungovat stejně dobře v průběhu času. A tak důvod, proč se zbavit proteinů, degradovat, je udržet je čerstvé, víte, baterie je úplně napájená a válce pěkné a čisté. Myslíme si, že hlavním problémem ALS je rozpoznání poškozených proteinů a jejich likvidace. A protože tento proces likvidace nebo proces rozpoznávání a likvidace je narušen, nakonec se stane hromadění poškozených proteinů a buňky se to nelíbí. Buňky jsou velmi nešťastné, když se hromadí poškozené proteiny. A to je vlastně společné téma pro všechny neurodegenerativní onemocnění a vlastně mnoho nemocí, které ani nezahrnují nervový systém. Je to hromadění špatně složených poškozených proteinů. A tak součástí výzkumu v mé laboratoři se zaměřuje na to, jak tyto proteiny jsou rozpoznány, jak jsou přivedl k likvidaci buňky mají odpadky likvidaci jednotky a pokud se některý z těchto genů, které jsme zjistili, by se mohl stát lékových cílů. Pokud se vám mohla usnadnit uznávání a degradace proteinu, a že proces rozpoznávání může být zdrogovaná, pokud bychom mohli vytvořit lék, který by tento proces urychlit, myslíme si, že to bude příležitost pro léčení pacientů. A tak se na těchto aspektech velmi aktivně podílíme.
Erin Španělsko: máme zde několik laboratoří, které jsou součástí centra. Všichni pracují na různých aspektech ALS. Řekněte mi něco o lidech, které máte právě teď v centru těchto vyšetřovatelů a na čem pracují. Některé zajímavé věci, na kterých pracují.
Robert Kalb: začnu s nejvíce juniory a půjdu do nejvyššího. Evangelos Kiskinis Kiskinis je tedy odborným asistentem na neurologickém oddělení. Velmi se zajímá o použití modelů ALS, které jsou založeny na lidských buňkách. Takže, to je technologie pro pořizování lidské kožní buňky a proměnili je v lidské motorické neurony a rostoucí je v misce, a pak vyslýchat, co dělají správně z mobilního biologického hlediska, a co se děje nakřivo. Evangelos je skutečně lídrem v oblasti tohoto, tzv. indukovaných pluripotentních motorických neuronů odvozených z kmenových buněk. Podpořila ho nadace Les Turnera a právě dostal velký grant NIH. Takže víte, je to začínající superstar, pokud už není superstar. Hande Ozdinler je o něco starší. Studuje horní motorický neuron. Takže jak jsem řekl, nemoc je onemocnění velitelských neuronů nebo horních motorických neuronů, stejně jako dolních motorických neuronů. A vymyslela několik neuvěřitelně chytrých modelů myší pro sledování onemocnění horních motorických neuronů. A jaké jsou determinanty přežití těchto já. Je tu další vyšetřovatel Han-Xiang Deng, který je tak trochu částečně nezávislý na jiné laboratoři. Udělal opravdu neuvěřitelně báječnou práci, identifikoval nové geny, které způsobují ALS, a vytvořil z nich myší modely. A část toho, jako součást partnerství s vyšším vyšetřovatelem, Dr. Teepu Siddique, Siddique je na severozápadě po celá desetiletí. Byl součástí týmu, který našel původní gen, první gen, který, když zmutoval způsobuje familiární ALS mutace v genu nazvaný SOD, sod. Dr. Siddique se aktivně podílí jak na úrovni zvířat, tak na molekulárně biologických aspektech onemocnění motorických neuronů.
Erin Španělsko: předtím jste řekl, že máte rádi těžké problémy k řešení. Vlastně jsi tě viděl dělat křížovku v New York Times, když jsem sem vešel. Byl to pro vás vždy osobnostní rys, jakýsi řešitel hádanek, který se snaží řešit těžké problémy?
Robert Kalb: Líbí se mi být Sherlockem Holmesem. Mám rád tvrdou hádanku. Líbí se mi získat pozitivní, pozitivní zpětnou vazbu, když jsem dal poslední slovo do křížovky, a my jsme tam neskončili s ALS. Ale také si myslím, že musíte, dívám se na to jako na maraton, musíte tu jít dlouho. Kdyby to bylo snadné, už bychom měli odpověď. Pokud by to bylo zřejmé, odpověď bychom již měli a nemáme, a to jen mluví o neuvěřitelně složité, neuvěřitelné složitosti buněk a tímto bizarním způsobem jsou tam opravdu krásné. Myslím, že dělat všechny druhy opravdu neuvěřitelné věci, ale musíš uznat, že tam mají miliardy let evoluce, aby se stal velmi dobrý v tom, co dělají, a my jsme právě nyní mají všechny neuvěřitelně výkonné nástroje kopat dovnitř a zjistit, co se děje. A já jsem odhodlán, myslím, že, myslím, že všichni na klinice nebo lékaře, Senda Drissi a Mike Li a Teepu Siddique a já a Robert Sufit, myslím, že všichni jsme velmi zavázala k péči o pacienty a bude dlouho visí tam a ochotu vidět to až do konce a to je můj cíl je dostat se na konec, aby se dostal ven z podnikání.
Erin Španělsko: Chcete-li se dozvědět více o výzkumu Dr. Kalb, podívejte se na nejnovější vydání časopisu Northwestern Medicine magazine a průlomy. Já jsem Erin Spain. Díky za poslech.