Erin Spagna: Questo è Scoperte, un podcast dalla Northwestern University Feinberg School of Medicine. Sono Erin Spain, redattrice della newsletter Breakthroughs. La sclerosi laterale amiotrofica, la SLA o la malattia di Lou Gehrig, è una delle più gravi malattie dei motoneuroni. Può progredire rapidamente con un’aspettativa di vita di soli tre o cinque anni dopo la diagnosi. C’è un senso di urgenza qui a Northwestern per studiare, capire meglio e curare questa malattia con un nuovo membro della facoltà che apre la strada.
Robert Kalb: Sono Robert Kalb. Sono un professore di neurologia alla Northwestern University Feinberg School of Medicine. Sono il capo della divisione per la medicina neuromuscolare e il direttore del Centro Les Turner ALS.
Erin Spagna: Parliamo un po ‘ di SLA. Puoi descrivere una persona con SLA e come li diagnostichi?
Robert Kalb: La SLA o sclerosi laterale amiotrofica è un disturbo degenerativo, un disturbo neuromuscolare in cui i pazienti diventano progressivamente deboli, ed è dovuto alla perdita selettiva dei motoneuroni e dei neuroni che istruiscono i motoneuroni su cosa fare. Quindi c’è un motoneurone superiore, che è l’istruttore, e il motoneurone inferiore, che è collegato alle cellule muscolari, in entrambe queste cellule nervose sono vulnerabili in questa malattia e muoiono progressivamente, portando a progressiva debolezza. In genere la causa della morte è dovuta all’incapacità di ottenere abbastanza ossigeno, perché anche la respirazione è compromessa. Fa parte di una famiglia di malattie neurodegenerative, che include il morbo di Alzheimer o il morbo di Parkinson o il morbo di Huntington. Sono tutti disturbi delle cellule nervose ad esordio adulto. Ciò che li distingue è che la popolazione di cellule nervose che muoiono è specifica per ciascuno di questi disturbi. Anche se stiamo imparando che c’è un sacco di sovrapposizione tra loro. Quindi ci sono pazienti che hanno la SLA che a volte hanno caratteristiche parkinsoniane o persone che hanno un tipo di demenza chiamata demenza frontotemporale, che assomiglia al morbo di Alzheimer, ma in realtà non è esattamente la stessa cosa. E alcuni di quegli individui con demenza frontaltemporale avranno anche la SLA. Così penso che, man mano che siamo diventati più bravi a mantenere le persone in vita per periodi di tempo più lunghi a causa di interventi sempre migliori che stiamo assistendo, queste malattie, i confini tra queste malattie, sono spesso offuscati.
Erin Spain: Quando qualcuno viene alla Northwestern e viene alla SLA, il Centro Les Turner ALS, cosa succede dopo?
Robert Kalb: Quindi la SLA è una diagnosi clinica. Non c’è nessun test, non c’è nessun esame del sangue. Non ci sono test di imaging. Non c’e ‘ nessun test elettrofisiologico che faccia la diagnosi. E ‘ una costellazione di segni e sintomi. La costellazione di problemi che un paziente descriverà, sai, non mi sento giusto o questo non è giusto, non posso fare x, y e z. È una combinazione di quei sintomi e segni, questo genere di cose che un neurologo quando esamina un paziente dirà, oh, beh questo non è giusto, o ci sono non ci sono sintomi sensoriali e quindi la diagnosi di SLA è fatta escludendo altre cause e assemblando tutti i fatti insieme in un’unica unità. In genere i pazienti vedranno prima il loro medico generico e diranno, sai, forse la mia mano non funziona bene o non riesco a camminare correttamente, o sto avendo difficoltà ad articolare il mio discorso o a deglutire. Spesso ciò che accade è una persona a cui si riferisce, un neurologo, decide che questi sintomi appartengono a una sfera neurologica. Praticamente tutti i neurologi saranno in grado di fare la diagnosi di SLA, ma poiché è una malattia relativamente rara, clinicamente un medico può vedere solo un paziente una volta ogni 10 anni. E così loro, loro, vogliono essere sicuri prima di assegnare questa diagnosi orribile che la diagnosi sia corretta. E poi a quel punto spesso vengono indirizzati a un posto più specializzato come Northwestern. E sai, abbiamo una clinica che ha centinaia di pazienti con SLA in qualsiasi momento. Molti, molti medici che sono abbastanza esperti nella diagnosi, nella diagnosi e nella gestione della SLA. Sai, una volta che una persona arriva alla nostra clinica e raccogliamo tutte le informazioni e includiamo i risultati positivi e negativi, siamo abbastanza sicuri che, che una persona, sai, se una persona ha la SLA, possiamo dare loro quella diagnosi. E poi una volta che sono iscritti alla clinica SLA, possono ottenere una varietà di servizi e supporto attraverso il Centro Les Turner. Quindi questa è la carità che sostiene la cura del paziente così come una ricerca scientifica di base. E il modello è quello che è noto come una clinica multidisciplinare, quindi un paziente vedrà una SLA, un neurologo, e forse anche un medico polmonare e poi un fisioterapista e un terapista occupazionale e un logopedista e in nutrizione presso un individuo con una specialità in nutrizione, perché questo è importante nella malattia. Dispositivi, comunicazione, lavoro sociale, assistenza psicologica, sai, questi sono, integriamo tutti questi servizi per rendere la qualità della vita il meglio che possiamo. E, e penso che, è una giornata lunga, ma è una giornata molto fruttuosa per i pazienti perché ne traggono molto. E poi ci sono i servizi a domicilio che vengono forniti anche attraverso il Les Turner Center. Visite, sai, una persona ha bisogno di una rampa? Sto salendo e scendendo le scale. Questi sono tutti parte di questo servizio multidisciplinare completo che forniamo.
Erin Spagna: Come si fa a trattare qualcuno? Quali sono i trattamenti attuali là fuori che possono prolungare la vita o aumentare la qualità della vita?
Robert Kalb: La buona notizia è che abbiamo imparato molto di più sulla malattia negli ultimi decenni. Siamo molto bravi ad anticipare quali sono le esigenze dei pazienti, per i dispositivi che aiutano le persone a muoversi e a muoversi in sicurezza e per assicurarci che il cibo vada lungo il tubo giusto. Ci sono dispositivi di assistenza respiratoria. Penso che abbiano fatto grandi cose e migliorato la qualità della vita, ma non penso che abbiamo davvero fatto un cambiamento fondamentale nell’arco della malattia. Penso che fondamentalmente per la maggior parte delle persone che hanno la SLA, significa che hanno da tre a cinque anni dall’inizio della diagnosi fino alla morte.
Erin Spagna: Ed è per questo che la ricerca è così importante.
Robert Kalb: Giusto, la chiave qui è capire la biologia di base sottostante che sta andando male nei motoneuroni e nelle cellule che li supportano e intervengono. Penso che ora siamo in un posto migliore di quello che siamo mai stati. Voglio dire, è un momento incredibilmente eccitante per la ricerca scientifica di base e anche per tradurre quelle osservazioni scientifiche di base in nuove terapie.
Erin Spagna: Sei molto sicuro che ci sarà una cura o un trattamento molto efficace per la SLA. Forse ci sarà qualcosa di nuovo non appena in cinque anni. L’hai detto. Cosa ti rende così ottimista?
Robert Kalb: Sono abbastanza sicuro che ad un certo punto ci sarà una pillola, si prende la pillola al mattino, una volta al giorno nella malattia non progredisce mai. Sono fiducioso in questo, ma che sia tra sei anni o tra 15 anni, non riesco a vederlo nella sfera di cristallo e fare quella previsione. Tuttavia, ci sono altre tecnologie, in particolare qualcosa chiamato oligonucleotidi antisenso o ASOs che penso saranno favolosamente potenti per il trattamento dei pazienti affetti da SLA. Quindi, all’inizio, ciò che accadrà è, ho intenzione di prevedere, che gli oligos antisenso saranno usati per trattare i pazienti con forme familiari di malattia. Conosciamo il gene mutante, progettiamo un oligos antisenso per colpire quel gene, per ridurre l’abbondanza di quel gene. E riducendo l’abbondanza del gene tossico, ci dovrebbe essere meno tossicità. E la ragione per cui sono molto alto su questa tecnologia è che c’è già un esempio di questo lavoro. C’è una malattia infantile chiamata atrofia muscolare spinale. E ‘ una malattia infantile dei motoneuroni. Negli ultimi 20 anni abbiamo identificato un’anomalia genetica nell’atrofia muscolare spinale. Abbiamo ideato modelli animali di atrofia muscolare spinale. Abbiamo ideato oligonucleotidi antisenso, che corretti in modelli animali. L’abbiamo dato agli esseri umani e ha avuto un cambiamento fondamentale nel corso della SMA nei bambini. Fondamentalmente stiamo curando o avendo un enorme impatto su bambini e neonati con atrofia muscolare spinale. Quindi questo è un modello. Questo è un percorso che so funziona. Identificare il gene mutante, escogitare terapie che vengono utilizzati oligos antisenso, dare loro ai pazienti. I pazienti miglioreranno. Quindi, con questo percorso davanti a me, penso che la stragrande maggioranza probabile che antisenso oligos tecnologie risultano essere utile per i pazienti con SLA in principio, la frutta a basso impiccagione saranno gli individui con forme familiari della malattia, ma penso che, come si impara di più e di più sulla biologia di base e stiamo cercando di obiettivi nel mio laboratorio che sono non familiare, che saremo in grado di colpire con antisenso oligos. Quindi sono molto in alto su quella tecnologia.
Erin Spagna: Quella storia può mi ha dato la pelle d’oca. Dove lo stanno facendo? Sono solo curioso ora, dove stanno facendo quella ricerca con i bambini?
Robert Kalb: Nancy Kuntz e Vamshi Rao sono stati importanti attori nel mondo SMA. Questo è successo, quindi questo è un. Questa è una grande storia. Questa è davvero una storia di successo incredibile e penso che i neurologi, i neurologi pediatrici, stiano saltando su e giù per l’eccitazione con questo, sai, passando dal gene a una terapia efficace.
Erin Spagna: Questo sta accadendo a Lurie bambini?
Robert Kalb: In realtà sta accadendo in molti centri, ma noi. Quindi Luire è stato un attore importante in questo campo e permettetemi anche di dire che ora abbiamo adolescenti e giovani adulti con atrofia muscolare spinale, che stiamo curando nella nostra clinica con questi oligonucleotidi antisenso. Abbiamo più di 25 adolescenti e giovani adulti che hanno la forma più lieve di atrofia muscolare spinale e stiamo somministrando loro oligonucleotidi antisenso e ci dicono che si sentono più forti. Cioe’, e ‘ incredibile. E ‘ assolutamente incredibile. Quindi, vedo questo come un percorso molto ragionevole ci saranno dossi lungo la strada? Certo che ci sono. Altre tecnologie integreranno gli oligos antisenso? Probabilmente. Forse chi lo sa? CRISPR / Cas9, chi lo sa? Ma c’è un percorso chiaro qui ed è per questo che penso che avremo terapie efficaci in un futuro relativamente prossimo.
Erin Spain: Dimmi solo un po ‘ di dove la tua ricerca, quanto è arrivata negli ultimi decenni e dove sei in questo momento.
Robert Kalb: Cominciamo col dire che la maggior parte della maggior parte delle persone che hanno la SLA forma sporadica della malattia, il che significa che non c’è un chiaro causa genetica e circa il 10 o il 15 per cento, c’è un chiaro singolo gene mutato che causa la malattia, e si può tenere traccia di esso attraverso una famiglia, in modo che tutti i nostri modelli di malattia, per cui è necessario, se si sta andando a studiare la malattia in un topo o un ratto o in coltura di tessuti, o qualsiasi di una varietà di altri strumenti, manipolare geneticamente organismi, è necessario creare il modello manipolando il gene che era difettoso, in pazienti con malattia familiare. Quindi tutti i nostri modelli sono basati sulla malattia familiare. Usiamo fondamentalmente tre piattaforme diverse. Usiamo questo organismo modello chiamato C. elegans, caenorhabditis elegans. E ‘ un piccolo verme che vive nel terreno. A proposito, sei premi Nobel sono stati assegnati per il lavoro con C. elegans.
Erin Spagna: Questo è un verme molto speciale.
Robert Kalb: Usiamo anche un neurone primario modelli di coltura del tessuto, che le cellule nervose che sono derivati dal midollo spinale di topi o ratti. E facciamo anche alcuni studi anche con i topi. Come potete immaginare, quello che possiamo fare nel sistema geneticamente manipolabile avviene molto, molto più velocemente di quello che succede con i topi. Penso che guardando i geni che quando mutati causano la SLA familiare, punti a diversi processi biologici cellulari che probabilmente sono andati male nelle cellule del paziente, pensiamo che un grosso problema sia la gestione di proteine misfolded. La mia prospettiva su questo è che le proteine o sono il cavallo di battaglia della cellula. Sono le cose che sono le molecole che fanno tutto il lavoro in una cellula o in molti aspetti della biologia cellulare e vengono costantemente sintetizzate e costantemente degradate. E in qualsiasi momento c’è una quantità di proteina in una cellula, ma tale quantità è regolata da quante nuove copie delle proteine vengono prodotte e da quanto velocemente quella proteina viene degradata. E proprio come un’auto si consuma nel tempo, una proteina o una parte di un’auto si consumerà nel tempo, a causa dell’uso, una proteina, accumulerà danni o non funzionerà nel tempo. Quindi la ragione per eliminare le proteine, per degradarle è mantenerle fresche, per mantenere, sai, la batteria completamente alimentata e i cilindri belli e puliti. Pensiamo che un grosso problema nella SLA sia il riconoscimento delle proteine danneggiate e lo smaltimento di esse. E poiché questo processo di smaltimento o il riconoscimento e il processo di smaltimento è compromesso, ciò che finisce per accadere è un accumulo di proteine danneggiate e alle cellule non piace. Le cellule sono molto infelici quando si accumulano proteine danneggiate misfolded. E questo è in realtà un tema comune per tutte le malattie neurodegenerative e in realtà molte malattie che non coinvolgono nemmeno il sistema nervoso. E ‘ l’accumulo di proteine danneggiate e non ripiegate. E così una parte della ricerca nel mio laboratorio si concentra su come queste proteine vengono riconosciute, come vengono portate all’unità di smaltimento le cellule hanno un’unità di smaltimento dei rifiuti e se uno qualsiasi di quei geni che abbiamo trovato potrebbe diventare bersagli farmacologici. Se si potesse facilitare il riconoscimento e la degradazione di una proteina e che il processo di riconoscimento potesse essere drogato, se potessimo creare un farmaco che accelererebbe quel processo, pensiamo che sarà un’opportunità per il trattamento dei pazienti. E quindi siamo molto attivamente coinvolti in questi aspetti.
Erin Spagna: Abbiamo diversi laboratori qui che fanno parte del centro. Stanno tutti lavorando su diversi aspetti della SLA. Dimmi un po ‘ delle persone che hai in questo momento al centro di questi investigatori e su cosa stanno lavorando. Alcune cose interessanti su cui stanno lavorando.
Robert Kalb: Inizierò con il più giovane e andrò al più anziano. Quindi Evangelos Kiskinis Kiskinis è un assistente professore nel Dipartimento di Neurologia. È molto interessato all’utilizzo di modelli di SLA basati su cellule umane. Quindi c’è la tecnologia per prendere le cellule della pelle umana e trasformarle in motoneuroni umani e farli crescere in un piatto e poi interrogare cosa stanno facendo correttamente da una prospettiva biologica cellulare e cosa sta andando storto. E così Evangelos è davvero un leader nel campo di questo, i cosiddetti motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte. E uh e ‘ stato sostenuto dalla Fondazione Les Turner e ha appena ottenuto un importante finanziamento NIH. Quindi sai, è una superstar in erba se non lo è già. Hande Ozdinler è un po ‘ più anziano. Studia il motoneurone superiore. Quindi, come ho detto, la malattia è una malattia dei neuroni di comando o dei motoneuroni superiori e dei motoneuroni inferiori. E ha ideato alcuni modelli di topo incredibilmente intelligenti per guardare la malattia del motoneurone superiore. E quali sono i fattori determinanti della sopravvivenza di quei sé. C’è un altro investigatore Han-Xiang Deng che è parzialmente indipendente da un altro laboratorio. Ha fatto un lavoro davvero incredibilmente favoloso identificando nuovi geni che causano la SLA e facendone dei modelli murini. E parte di questo, come parte di una partnership con un investigatore più anziano, il dottor Teepu Siddique, Siddique è stato alla Northwestern per decenni. Faceva parte del team che ha trovato il gene originale, il primo gene che quando mutato causa mutazioni della SLA familiare in un gene chiamato SOD, sod. Il Dott. Siddique è attivamente coinvolto sia nel livello animale che negli aspetti biologici più molecolari della malattia dei motoneuroni.
Erin Spagna: Hai detto prima che ti piacciono i problemi difficili da risolvere. Sei un po ‘ un, in realtà ti ho visto fare il cruciverba del New York Times quando stavo camminando qui. È sempre stato un tratto di personalità per te, una sorta di risolutore di puzzle che cerca di risolvere problemi difficili?
Robert Kalb: Mi piace essere Sherlock Holmes. Mi piace un puzzle difficile. Mi piace ottenere il positivo, il feedback positivo quando ho messo l’ultima parola nel cruciverba troppo, e non abbiamo finito lì con la SLA. Ma penso anche che tu debba, lo vedo come una maratona, devi andare a lungo qui. Se fosse facile, avremmo già la risposta. Se ci fosse una cosa ovvia, avremmo già la risposta e non l’abbiamo, e questo parla solo dell’incredibilmente complessa, dell’incredibile complessità delle cellule e in questo modo bizzarro, sono davvero belle lì dentro. Voglio dire, fanno ogni sorta di cose davvero incredibili, ma devi riconoscere che lì hanno avuto miliardi di anni di evoluzione per diventare molto bravi in quello che fanno e ora abbiamo tutti gli strumenti incredibilmente potenti per scavare dentro e scoprire cosa sta succedendo. E mi sono impegnato, penso, penso che tutti in clinica o medici, Senda Driss e Mike Li e Teepu Siddique e io e Robert Sufit, penso che siamo tutti molto impegnati a prendersi cura dei pazienti e per tutto il tempo appeso in là e la volontà di vedere la fine e che il mio obiettivo è quello di arrivare alla fine, per mettermi di business.
Erin Spagna: Per saperne di più sulla ricerca del Dr. Kalb, controllare l’ultimo numero della rivista Northwestern Medicine e scoperte. Sono Erin Spain. Grazie per l’ascolto.