Erin Spania: Dette Er Gjennombrudd, en podcast fra Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Jeg er Erin Spain, redaktør Av The Breakthroughs newsletter. Amyotrofisk lateral sklerose, ALS, Eller Lou Gehrig sykdom, er en av de mest alvorlige av motor neuron sykdommer. Kan utvikle seg raskt med forventet levetid på bare tre til fem år etter diagnose. Det er en følelse av haster her På Northwestern for å studere, bedre forstå og behandle denne sykdommen med en ny fakultet medlem som leder veien.Robert Kalb: Jeg Er Robert Kalb. Jeg er professor i nevrologi Ved Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Jeg er divisjonssjef for nevromuskulær medisin og direktør For Les Turner Als Center.
Erin Spania: La oss snakke litt OM ALS. Kan du beskrive EN PERSON MED ALS og hvordan diagnostiserer du DEM?
Robert Kalb: ALS eller amyotrofisk lateral sklerose er en degenerativ lidelse, nevromuskulær lidelse der pasientene blir gradvis svake, og det skyldes det selektive tapet av motorneuroner og nevronene som instruerer motorneuronene hva de skal gjøre. Så det er et øvre motorneuron, det er instruktøren, og det nedre motorneuronet, som er koblet til muskelceller, i begge disse nervecellene er sårbare i denne sykdommen og dør gradvis, noe som fører til progressiv svakhet. Vanligvis er dødsårsaken på grunn av manglende evne til å få nok oksygen i, fordi pusten er svekket også. Det er en del av en familie av nevrodegenerative sykdommer, som Inkluderer Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom. De er alle voksne utbrudd nervecelle lidelser. Det som skiller dem er at befolkningen i nerveceller som dør er spesifikk for hver av disse lidelsene. Selv om vi lærer at det er mye overlapping mellom dem. Så det er pasienter som HAR ALS som noen ganger vil ha parkinson-funksjoner eller personer som har en type demens kalt frontotemporal demens, som ser Ut Som Alzheimers sykdom, men det er faktisk ikke akkurat det samme. Og noen av de personer med frontaltemporal demens vil også ha ALS. Slik at jeg tror at ettersom vi har blitt bedre til å holde folk i live over lengre perioder på grunn av bedre og bedre inngrep som vi ser, at disse sykdommene, grensene mellom disse sykdommene, ofte er uskarpe.Erin Spania: når Noen kommer Til Northwestern og de kommer TIL ALS, Les Turner ALS Center, hva skjer neste?
Robert Kalb: SÅ ALS er en klinisk diagnose. Det er ingen test, det er ingen blodprøve. Det er ingen imaging tester. Det er ingen elektrofysiologisk test som gjør diagnosen. Det er en konstellasjon av tegn og symptomer. Konstellasjonen av problemer som en pasient vil beskrive, du vet, jeg føler meg ikke riktig, eller dette er ikke riktig, jeg kan ikke gjøre x, y og z. det er en kombinasjon av disse symptomene og tegnene, slike ting som en nevrolog når man undersøker en pasient vil si, å, vel, dette er ikke riktig, eller det er ingen sensoriske symptomer, og så diagnosen ALS er laget ved å ekskludere andre årsaker og samle alle fakta sammen i en enhet. Vanligvis vil pasientene først se sin fastlege og si, du vet, kanskje min, hånden min fungerer ikke bra, eller jeg kan ikke gå riktig, eller jeg har problemer med å artikulere talen min eller svelge. Ofte hva som skjer er en person er henvist til, en nevrolog, bestemmer at disse symptomene hører hjemme i en nevrologisk sfære. Nesten alle nevrologer vil kunne gjøre diagnosen ALS, men fordi det er en relativt sjelden sykdom, kan du klinisk en utøver bare se en pasient en gang hvert 10. år. Og så de, de, de vil være sikre før du tilordner denne forferdelige diagnosen at diagnosen er riktig. Og så på det tidspunktet blir de ofte henvist til et mer spesialisert sted som Northwestern. Og du vet, vi har en klinikk som har hundrevis av pasienter MED ALS til enhver tid. Mange, mange leger som er ganske erfarne i diagnose, diagnostisering OG behandling ALS. Du vet, når en person kommer til klinikken vår og vi samler all informasjonen og inkluderer de positive og negative resultatene, er vi ganske sikre på at en person vil, du vet, hvis EN person har ALS, kan vi gi dem den diagnosen. Og så når DE er registrert I als klinikken, de kan få en rekke tjenester og støtte Gjennom Les Turner Center. Så dette er veldedighet som støtter pasientens omsorg samt en grunnleggende vitenskap forskning. Og modellen er det som kalles en tverrfaglig klinikk, så en pasient vil se EN ALS, en nevrolog, og også kanskje en lungelege og deretter en fysioterapeut og en ergoterapeut og en taleterapeut og i ernæring hos en person med spesialitet i ernæring, fordi dette er viktig i sykdom. Enheter, kommunikasjon, sosialt arbeid, psykiatrisk assistanse, du vet, disse er, vi integrerer alle disse tjenestene for å gjøre livskvaliteten best mulig. Og, og jeg tror det, det er en lang dag, men det er en veldig fruktbar dag for pasientene fordi de får mye ut av det. Og så er det hjemmetjenester som også tilbys Gjennom Les Turner Center. Besøk, vet du, trenger en person en rampe? Jeg går opp og ned trappen. Disse er alle en del av denne omfattende tverrfaglige tjenesten som vi tilbyr.
Erin Spania: hvordan behandler du noen? Hva er dagens behandlinger der ute som kan enten forlenge livet eller øke livskvaliteten?
Robert Kalb: Den gode nyheten er at vi har lært mye mer om sykdommen de siste tiårene. Vi er veldig gode til å forutse hva pasientens behov er, for enheter som hjelper folk å bevege seg rundt og for å bevege seg trygt og for å sikre at maten går ned i riktig rør. Det er pusteassistent enheter. Jeg tror at de har gjort gode ting og forbedret livskvaliteten, men jeg tror ikke at vi virkelig har gjort en grunnleggende endring i sykdomsbuen. Jeg tror at i utgangspunktet for de fleste individer som har ALS, betyr det at de har tre til fem år fra diagnosens begynnelse til døden.
Erin Spania: og det er derfor forskning er så viktig.Robert Kalb: Høyre, nøkkelen her er å forstå den underliggende grunnleggende biologien som går galt i motorneuroner og celler som støtter dem og griper inn. Jeg tror at vi er på et bedre sted nå enn vi noen gang har vært. Jeg mener det er en utrolig spennende tid for grunnvitenskapelig forskning og også for å oversette de grunnleggende vitenskapelige observasjonene til nye terapier.
Erin Spania: Du er veldig sikker på at DET vil være en kur eller en svært effektiv behandling FOR ALS. Kanskje det blir noe nytt så snart som om fem år. Det har du sagt. Hva gjør deg så optimistisk?Robert Kalb: Jeg er ganske sikker på at det på et tidspunkt vil være en pille, du tar pillen om morgenen, en gang om dagen i sykdommen utvikler seg aldri. Jeg er sikker på det, men om det er seks år fra nå eller 15 år fra nå, kan jeg ikke se det inn i krystallkulen og gjøre den prediksjonen. Imidlertid er det andre teknologier, spesielt noe som kalles antisense oligonukleotider eller ASOs som jeg tror skal være fabelaktig kraftige for behandling AV als-pasienter. Så i begynnelsen, hva som vil skje er, jeg kommer til å forutsi, at antisense oligos vil bli brukt til å behandle pasienter med familiære former for sykdom. Vi kjenner mutantgenet, vi designer et antisensoligos for å målrette det genet, for å redusere overflod av det genet. Og ved å redusere overflod av det giftige genet, bør det være mindre toksisitet. Og grunnen til at jeg er veldig høy på denne teknologien er at det allerede er et eksempel på dette som fungerer. Det er en barndoms sykdom kalt spinal muskelatrofi. Det er en barndom motor neuron sykdom. I løpet av de siste 20 årene har vi identifisert med en genetisk abnormitet er i spinal muskelatrofi. Vi har utviklet dyremodeller av spinal muskelatrofi. Vi har utviklet antisense oligonukleotider, som korrigert i dyremodeller. Vi har gitt det til mennesker, og det har hatt en grunnleggende endring I LØPET AV SMA hos barn. Vi er i utgangspunktet herding eller har stor innvirkning på barn og spedbarn med spinal muskelatrofi. Så dette er en mal. Dette er en vei jeg vet fungerer. Identifiser mutantgenet, utarbeide terapier som brukes antisense oligos, gi dem til pasienter. Pasientene blir bedre. Så med den veien foran meg tror jeg at det er overveldende sannsynlig at antisense oligos teknologier vil vise seg å være nyttige for pasienter med ALS i begynnelsen, den lavt hengende frukten vil være personer med familiære sykdomsformer, men jeg tror at når vi lærer mer og mer om grunnleggende biologi, og vi leter etter mål i laboratoriet mitt som ikke er familiære, at vi vil kunne målrette dem med antisense oligos. Så jeg er veldig høy på den teknologien.
Erin Spania: den historien kan ga meg goosebumps. Hvor gjør de det? Jeg er bare nysgjerrig nå, hvor gjør de den forskningen med barna?Robert Kalb: Nancy Kuntz og Vamshi Rao har vært store aktører i SMA-verdenen. Dette har skjedd, så dette er en. Dette er en flott historie. Dette er virkelig en utrolig suksesshistorie, og jeg tror at nevrologer, pediatriske nevrologer, hopper opp og ned i spenning med dette, du vet, går fra genet til en effektiv terapi.
Erin Spania: dette skjer På Lurie Barnas?Robert Kalb: Det skjer faktisk i mange sentre, men vi. Så Luire har vært en stor aktør på dette feltet, og la meg også si at vi nå har tenåringer og unge voksne med spinal muskelatrofi, som vi behandler i vår klinikk med disse antisense oligonukleotidene. Vi har mer enn 25 tenåringer og unge voksne som har den mildere formen for spinal muskelatrofi, og vi administrerer antisense oligonukleotider til dem, og de forteller oss at de føler seg sterkere. Det er utrolig. Det er helt utrolig. Så, jeg ser dette som en svært rimelig bane er det kommer til å være humper langs veien? Selvfølgelig er det. Vil andre teknologier supplere antisense oligos? Sannsynligvis. Kanskje hvem vet? CRISPR / Cas9, hvem vet? Men men det er en klar vei her, og det er derfor jeg tror at vi skal ha effektive terapier i den relativt nær fremtid.
Erin Spania: bare fortell meg litt om hvor din forskning, hvor langt det har kommet de siste tiårene, og hvor du er akkurat nå.
Robert Kalb: 10 eller 15 prosent, det er et klart enkeltgen som er mutert som forårsaker sykdommen, og du kan spore den gjennom en familie, så alle våre sykdomsmodeller, så du må, hvis du skal studere sykdommen i en mus eller en rotte eller i vevskultur eller noen av en rekke andre verktøy, genetisk manipulere organismer, må du lage den modellen ved å manipulere genet som var defekt hos pasientene med familiær sykdom.sykdom. Så alle våre modeller er basert på familiær sykdom. Vi bruker i utgangspunktet tre forskjellige plattformer. Vi bruker denne modellorganismen Kalt c. elegans, caenorhabditis elegans. Det er en teeny weeny liten orm som lever i jorden. Forresten har seks Nobelpriser blitt tildelt for arbeid med C. elegans.
Erin Spania: Det er veldig spesiell orm.Robert Kalb: Vi bruker også en primær neuron vev kultur modeller, hvilke nerveceller som er avledet fra spinal ledninger av mus eller rotter. Og vi gjør også noen studier med mus også. Som du kan forestille deg, hva vi kan gjøre i det genetisk manipulerbare systemet skjer mye, mye raskere enn hva som skjer med musene. Jeg tror at å se på gener som når mutert årsak familiær ALS, peker på en flere forskjellige cellebiologiske prosesser som sannsynligvis har gått galt i pasientcellene, tror vi et stort problem er håndtering av misfoldede proteiner. Mitt perspektiv på dette er at proteiner eller er arbeidshesten til cellen. De er de tingene som de er molekylene som gjør alt arbeidet i en celle eller mange aspekter av cellebiologi, og de blir stadig syntetisert og stadig degradert. Og til enhver tid er det en mengde protein i en celle, men den mengden reguleres av hvor mange nye kopier av proteinene som blir laget og hvor fort proteinet blir degradert. Og akkurat som en bil slites ut over tid, vil et protein eller en del av en bil slites ut over tid, på grunn av bruk, et protein, vil akkumulere skade eller vil ikke fungere så godt over tid. Og så grunnen til å bli kvitt proteiner, for å degradere, er å holde dem friske, for å holde batteriet helt drevet og sylinderene rene og rene. VI tror at et stort problem I ALS er anerkjennelsen av skadede proteiner og avhending av dem. Og fordi denne avhendingsprosessen eller anerkjennelsen og avhendingsprosessen er svekket, er det som skjer en opphopning av skadede proteiner, og celler liker ikke det. Celler er svært ulykkelige når misfoldede skadede proteiner akkumuleres. Og dette er faktisk et vanlig tema for alle nevrodegenerative sykdommer og faktisk mange sykdommer som selv ikke involverer nervesystemet. Det er opphopningen av misfoldede skadede proteiner. Og så en del av forskningen i laboratoriet mitt fokuserer på hvordan disse proteinene blir anerkjent, hvordan de blir brakt til avhendingsenheten. Hvis du kunne legge til rette for anerkjennelse og nedbrytning av et protein, og at anerkjennelsesprosessen kunne bli dopet, hvis vi kunne lage et stoff som ville akselerere den prosessen, tror vi at det vil være en mulighet for å behandle pasienter. Og så er vi veldig aktivt involvert i disse aspektene.
Erin Spania: Vi har flere laboratorier her som er en del av sentrum. De er alle slags jobber med ulike aspekter AV ALS. Fortell meg litt om folkene du har akkurat nå i sentrum av disse etterforskerne og hva de jobber med. Spennende ting de jobber med.
Robert Kalb: jeg starter med den mest junior og går til den eldste. Så Evangelos Kiskinis Kiskinis er assisterende professor I Avdelingen For Nevrologi. Han er veldig interessert i å bruke modeller AV ALS som er basert på menneskelige celler. Så det er teknologien for å ta menneskelige hudceller og gjøre dem til menneskelige motorneuroner og dyrke dem i en tallerken og deretter spørre hva de gjør riktig fra et cellebiologisk perspektiv og hva som går galt. Og Så Er Evangelos virkelig en leder innen dette, det som kalles induserte pluripotente stamcelleavledede motorneuroner. Han har Fått Støtte Fra Les Turner Foundation, og han har fått et stort NIH-stipend. Så du vet, han er en spirende superstjerne hvis han ikke er en superstjerne allerede. Hande Ozdinler er litt mer senior. Hun studerer øvre motor neuron. Så som jeg sa, er sykdommen en sykdom i kommandoneuronene eller de øvre motorneuronene, så vel som de nedre motorneuronene. Og hun har utviklet noen utrolig smarte en mus modeller for å se på øvre motor neuron sykdom. Og hva er det som bestemmer overlevelsen av disse selv. Det er en annen etterforsker Han-Xiang Deng som er delvis uavhengig av et annet laboratorium. Han har gjort noe virkelig utrolig fantastisk arbeid med å identifisere nye gener som forårsaker ALS og lage musemodeller av dem. Og en del Av det, som en del av et partnerskap med En mer senior etterforsker, Dr Teepu Siddique, Siddique er vært På Northwestern i flere tiår. Han var en del av teamet som fant det opprinnelige genet, det første genet som når mutert forårsaker familiære als-mutasjoner i et gen som heter SOD, sod. Dr. Siddique er aktivt involvert i både dyrenivå og mer molekylære biologiske aspekter av motor neuron sykdom.
Erin Spania: Du sa før at du liker vanskelige problemer å løse. Du er litt av en, faktisk så du gjør New York Times kryssord da jeg gikk inn her. Har det alltid vært en personlighetstrekk for deg, en slags puslespillløser som prøver å løse vanskelige problemer?Robert Kalb: Jeg liker Å Være Sherlock Holmes. Jeg liker et hardt puslespill. Jeg liker å få positive, positive tilbakemeldinger når jeg legger det siste ordet i kryssord også, og vi er ikke ferdig der MED ALS. Men også jeg tror du må, jeg ser på som en maraton, du må gå lenge her. Hvis det var enkelt, ville vi allerede ha svaret. Hvis det var en åpenbar ting, ville vi allerede ha svaret, og det gjør vi ikke, og det snakker bare om det utrolig komplekse, den utrolige kompleksiteten til celler og på denne bisarre måten er de virkelig vakre der inne. Jeg mener de gjør alle slags virkelig utrolige ting, men du må innse at de har hatt milliarder av år med evolusjon for å bli veldig gode på det de gjør, og vi har akkurat nå alle de utrolig kraftige verktøyene for å grave inn og finne ut hva som skjer. Og jeg er forpliktet, jeg tror, jeg tror alle i klinikken eller legene, Senda Driss og Mike Li Og Teepu Siddique og Meg selv Og Robert Sufit, jeg tror vi er alle veldig opptatt av å ta vare på pasientene og går lenge der inne og vilje til å se det gjennom til slutten, og det er mitt mål er å komme til slutten, å sette meg ut av business.Erin Spania: for å finne ut mer Om Dr. Kalbs forskning, sjekk ut Det siste nummeret Av Northwestern Medicine magazine og Gjennombrudd. Jeg er Erin Spain. Takk for at du lyttet.