Erin Spain: This is Breakthroughs, un podcast de l’École de médecine Feinberg de l’Université Northwestern. Je suis Erin Spain, rédactrice en chef de la newsletter Breakthroughs. La sclérose latérale amyotrophique, la SLA ou maladie de Lou Gehrig, est l’une des maladies des motoneurones les plus graves. Peut progresser rapidement avec une espérance de vie de seulement trois à cinq ans après le diagnostic. Il y a un sentiment d’urgence ici à Northwestern pour étudier, mieux comprendre et traiter cette maladie avec un nouveau membre du corps professoral qui ouvre la voie.
Robert Kalb : Je suis Robert Kalb. Je suis professeur de neurologie à l’École de médecine Feinberg de l’Université Northwestern. Je suis chef de division en médecine neuromusculaire et directeur du Centre de la SLA Les Turner.
Erin Spain : Parlons un peu de la SLA. Pouvez-vous décrire une personne atteinte de SLA et comment la diagnostiquez-vous?
Robert Kalb: La SLA ou sclérose latérale amyotrophique est un trouble dégénératif, un trouble neuromusculaire où les patients deviennent progressivement faibles, et cela est dû à la perte sélective des motoneurones et des neurones qui leur indiquent quoi faire. Il y a donc un neurone moteur supérieur, c’est l’instructeur, et le neurone moteur inférieur, qui est connecté aux cellules musculaires, dans ces deux cellules nerveuses sont vulnérables dans cette maladie et meurent progressivement, conduisant à une faiblesse progressive. En règle générale, la cause du décès est due à l’incapacité d’obtenir suffisamment d’oxygène, car la respiration est également altérée. Il fait partie d’une famille de maladies neurodégénératives, qui comprend la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington. Ce sont tous des troubles des cellules nerveuses à l’âge adulte. Ce qui les distingue, c’est que la population de cellules nerveuses qui meurent est spécifique à chacun de ces troubles. Bien que nous apprenions qu’il y a beaucoup de chevauchements entre eux. Il y a donc des patients atteints de SLA qui présentent parfois des caractéristiques parkinsoniennes ou des personnes atteintes d’un type de démence appelée démence frontotemporale, qui ressemble à la maladie d’Alzheimer, mais ce n’est pas exactement la même chose. Et certaines de ces personnes atteintes de démence frontaltemporale souffriront également de la SLA. De sorte que je pense que nous sommes devenus meilleurs pour garder les gens en vie sur de plus longues périodes grâce à des interventions de mieux en mieux que nous voyons, que ces maladies, les frontières entre ces maladies, sont souvent floues.
Erin Spain : Quand quelqu’un vient à Northwestern et qu’il vient à la SLA, le Centre de la SLA Les Turner, que se passe-t-il ensuite?
Robert Kalb : La SLA est donc un diagnostic clinique. Il n’y a pas de test, pas de test sanguin. Il n’y a pas de tests d’imagerie. Il n’y a pas de test électrophysiologique qui fait le diagnostic. C’est une constellation de signes et de symptômes. La constellation de problèmes qu’un patient décrira, vous savez, je ne me sens pas bien ou ce n’est pas bien, je ne peux pas faire x, y et z. C’est une combinaison de ces symptômes et signes, ce genre de choses qu’un neurologue qui examine un patient dira, oh, eh bien ce n’est pas bien, ou il n’y a pas de symptômes sensoriels et donc le diagnostic de SLA est établi en excluant d’autres causes et en rassemblant tous les faits dans une unité. Généralement, les patients vont d’abord voir leur médecin généraliste et dire, vous savez, peut-être que ma main ne fonctionne pas bien ou que je ne peux pas marcher correctement, ou que j’ai du mal à articuler mon discours ou à avaler. Souvent, ce qui se passe, c’est qu’une personne est référée, un neurologue, décide que ces symptômes appartiennent à une sphère neurologique. Pratiquement tous les neurologues seront en mesure de poser le diagnostic de la SLA, mais comme il s’agit d’une maladie relativement rare, vous, cliniquement un praticien, ne pouvez voir qu’un patient une fois tous les 10 ans. Et donc, ils, ils veulent être sûrs avant d’attribuer cet horrible diagnostic que le diagnostic est correct. Et puis à ce moment-là, ils sont souvent référés à un endroit plus spécialisé comme Northwestern. Et vous savez, nous avons une clinique qui accueille des centaines de patients atteints de SLA à la fois. Beaucoup, beaucoup de médecins qui sont assez expérimentés dans le diagnostic, le diagnostic et la gestion de la SLA. Vous savez, une fois qu’une personne arrive à notre clinique et que nous rassemblons toutes les informations et incluons les résultats positifs et négatifs, nous sommes assez confiants qu’une personne pourra, vous savez, si une personne est atteinte de SLA, lui donner ce diagnostic. Et puis, une fois qu’ils sont inscrits à la clinique de la SLA, ils peuvent obtenir une variété de services et de soutien par l’intermédiaire du Centre Les Turner. Il s’agit donc de l’organisme de bienfaisance qui soutient les soins aux patients ainsi qu’une recherche scientifique fondamentale. Et le modèle est ce qu’on appelle une clinique multidisciplinaire, donc un patient va voir un SLA, un neurologue, et peut-être aussi un pneumologue, puis un physiothérapeute et un ergothérapeute et un orthophoniste et en nutrition chez un individu spécialisé en nutrition, parce que c’est important dans la maladie. Appareils, communication, travail social, assistance psychologique, vous savez, ce sont, nous intégrons tous ces services pour rendre la qualité de vie la meilleure possible. Et, et je pense que c’est une longue journée, mais c’est une journée très fructueuse pour les patients parce qu’ils en retirent beaucoup. Et puis il y a des services à domicile qui sont également fournis par le centre Les Turner. Les visites, vous savez, une personne a-t-elle besoin d’une rampe? Je monte et je descends les escaliers. Tout cela fait partie de ce service multidisciplinaire complet que nous fournissons.
Erin Spain: Comment traitez-vous quelqu’un? Quels sont les traitements actuels qui peuvent prolonger la vie ou augmenter la qualité de vie?
Robert Kalb: La bonne nouvelle est que nous en avons appris beaucoup plus sur la maladie au cours des dernières décennies. Nous sommes très doués pour anticiper les besoins des patients, pour les appareils qui aident les gens à se déplacer et à se déplacer en toute sécurité et pour nous assurer que les aliments descendent dans le bon tuyau. Il existe des appareils d’assistance respiratoire. Je pense qu’ils ont fait de grandes choses et amélioré la qualité de vie, mais je ne pense pas que nous ayons vraiment apporté un changement fondamental dans l’arc de la maladie. Je pense que pour la majorité des personnes atteintes de SLA, cela signifie qu’elles ont de trois à cinq ans entre le début du diagnostic et le décès.
Erin Spain: Et c’est pourquoi la recherche est si importante.
Robert Kalb : C’est vrai, la clé ici est de comprendre la biologie fondamentale sous-jacente qui tourne mal dans les motoneurones et les cellules qui les soutiennent et interviennent. Je pense que nous sommes dans un meilleur endroit maintenant que nous ne l’avons jamais été. Je veux dire que c’est une période incroyablement excitante pour la recherche scientifique fondamentale et aussi pour traduire ces observations scientifiques fondamentales en nouvelles thérapies.
Erin Espagne: Vous êtes très confiant qu’il y aura un remède ou un traitement très efficace contre la SLA. Peut-être qu’il y aura quelque chose de nouveau dans cinq ans. Tu l’as dit. Qu’est-ce qui vous rend si optimiste?
Robert Kalb: Je suis tout à fait sûr qu’à un moment donné il y aura une pilule, vous prenez la pilule le matin, une fois par jour dans la maladie ne progresse jamais. J’ai confiance en cela, mais que ce soit dans six ans ou dans 15 ans, je ne peux pas voir cela dans la boule de cristal et faire cette prédiction. Cependant, il existe d’autres technologies, en particulier des oligonucléotides antisens ou ASOS, qui, à mon avis, seront fabuleusement puissantes pour le traitement des patients atteints de SLA. Donc, au début, ce qui va se passer, c’est, je vais le prédire, que les oligos antisens seront utilisés pour traiter les patients atteints de formes familiales de maladie. Nous connaissons le gène mutant, nous concevons un oligos antisens pour cibler ce gène, pour réduire l’abondance de ce gène. Et en réduisant l’abondance du gène toxique, il devrait y avoir moins de toxicité. Et la raison pour laquelle je suis très au fait de cette technologie est qu’il existe déjà un exemple de ce travail. Il y a une maladie infantile appelée amyotrophie spinale. C’est une maladie des motoneurones de l’enfance. Au cours des 20 dernières années, nous avons identifié une anomalie génétique dans l’amyotrophie spinale. Nous avons conçu des modèles animaux d’amyotrophie spinale. Nous avons conçu des oligonucléotides antisens, qui se sont corrigés dans des modèles animaux. Nous l’avons donné à des êtres humains et cela a eu un changement fondamental dans le cours de la SMA chez les enfants. Nous guérissons ou avons un impact énorme sur les enfants et les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale. Ceci est donc un modèle. C’est une voie que je connais qui fonctionne. Identifier le gène mutant, concevoir des thérapies qui sont utilisées oligos antisens, les donner aux patients. Les patients iront mieux. Donc, avec cette voie devant moi, je pense qu’il est extrêmement probable que les technologies d’oligos antisens s’avéreront utiles pour les patients atteints de SLA au début, les fruits les plus bas seront les individus atteints de formes familiales de maladie, mais je pense qu’à mesure que nous en apprendrons de plus en plus sur la biologie de base et que nous recherchons dans mon laboratoire des cibles qui ne sont pas familiales, que nous pourrons les cibler avec des oligos antisens. Donc je suis très au fait de cette technologie.
Erin Spain : Cette histoire peut m’avoir donné la chair de poule. Où font-ils ça? Je suis juste curieux maintenant, où font-ils cette recherche avec les enfants?
Robert Kalb : Nancy Kuntz et Vamshi Rao ont été des acteurs majeurs dans le monde de la SMA. Cela s’est produit, donc c’est un. C’est une belle histoire. C’est vraiment une histoire de réussite incroyable et je pense que les neurologues, les neurologues pédiatriques, sautent de haut en bas avec cette, vous savez, passer du gène à une thérapie efficace.
Erin Spain : Cela se passe-t-il chez Lurie Children’s?
Robert Kalb: Cela se passe en fait dans de nombreux centres, mais nous. Luire a donc été un acteur majeur dans ce domaine et permettez-moi également de dire que nous avons maintenant des adolescents et des jeunes adultes atteints d’amyotrophie spinale, que nous traitons dans notre clinique avec ces oligonucléotides antisens. Nous avons plus de 25 adolescents et jeunes adultes qui ont la forme la plus douce de l’amyotrophie spinale et nous leur administrons des oligonucléotides antisens et ils nous disent qu’ils se sentent plus forts. Je veux dire, c’est incroyable. C’est absolument incroyable. Donc, je vois cela comme un chemin très raisonnable, y aura-t-il des bosses le long de la route? Bien sûr qu’il y en a. D’autres technologies viendront-elles compléter les oligos antisens ? Sûrement. Peut-être qui sait? CRISPR/Cas9, qui sait ? Mais il y a une voie claire ici et c’est pourquoi je pense que nous allons avoir des thérapies efficaces dans un avenir relativement proche.
Erin Spain: Dites-moi un peu d’où sont vos recherches, jusqu’où elles ont été menées au cours des dernières décennies et où vous en êtes en ce moment.
Robert Kalb: Commençons par dire que la plupart des personnes atteintes d’une forme sporadique de maladie de la SLA, ce qui signifie qu’il n’y a pas de cause génétique claire et qu’environ 10 ou 15%, il y a un seul gène clair muté qui cause la maladie et que vous pouvez le suivre dans une famille, donc tous nos modèles de maladie, donc vous devez, si vous voulez étudier la maladie chez une souris ou un rat ou dans une culture de tissus ou dans une variété d’autres outils, manipuler génétiquement des organismes, vous devez créer ce modèle en manipulant le gène défectueux chez les patients atteints de maladie familiale. maladie. Tous nos modèles sont donc basés sur les maladies familiales. Nous utilisons essentiellement trois plates-formes différentes. Nous utilisons cet organisme modèle appelé C.elegans, caenorhabditis elegans. C’est un petit ver minuscule qui vit dans le sol. À propos, six prix Nobel ont été décernés pour des travaux utilisant C.elegans.
Erin Spain: C’est un ver très spécial.
Robert Kalb: Nous utilisons également des modèles de culture de tissus neuronaux primaires, des cellules nerveuses dérivées de la moelle épinière de souris ou de rats. Et nous faisons aussi des études avec des souris aussi. Comme vous pouvez l’imaginer, ce que nous pouvons faire dans le système manipulable génétiquement se produit beaucoup, beaucoup plus rapidement que ce qui se passe avec les souris. Je pense qu’en regardant les gènes qui, lorsqu’ils sont mutés, provoquent la SLA familiale, nous indiquent plusieurs processus biologiques cellulaires différents qui sont susceptibles d’avoir mal tourné dans les cellules du patient, nous pensons qu’un problème majeur est la manipulation de protéines mal repliées. Mon point de vue à ce sujet est que les protéines ou sont le cheval de bataille de la cellule. Ce sont les choses qui sont les molécules qui font tout le travail dans une cellule ou de nombreux aspects de la biologie cellulaire et elles sont constamment synthétisées et constamment dégradées. Et à tout moment, il y a une quantité d’une protéine dans une cellule, mais cette quantité est régulée par le nombre de nouvelles copies des protéines fabriquées et la vitesse à laquelle cette protéine est dégradée. Et tout comme une voiture s’use avec le temps, une protéine ou une partie d’une voiture s’usera avec le temps, en raison de l’utilisation, une protéine, accumulera des dommages ou ne fonctionnera pas aussi bien avec le temps. Et donc la raison pour se débarrasser des protéines, pour se dégrader ensuite, c’est pour les garder fraîches, pour garder, vous savez, la batterie est complètement alimentée et les cylindres beaux et propres. Nous pensons qu’un problème majeur dans la SLA est la reconnaissance des protéines endommagées et leur élimination. Et parce que ce processus d’élimination ou la reconnaissance et le processus d’élimination sont altérés, ce qui finit par se produire, c’est une accumulation de protéines endommagées et les cellules n’aiment pas ça. Les cellules sont très malheureuses lorsque des protéines endommagées mal repliées s’accumulent. Et c’est en fait un thème commun à toutes les maladies neurodégénératives et à de nombreuses maladies qui n’impliquent même pas le système nerveux. C’est l’accumulation de protéines endommagées mal repliées. Et donc une partie de la recherche dans mon laboratoire se concentre sur la façon dont ces protéines sont reconnues, comment elles sont amenées à l’unité d’élimination les cellules ont une unité d’élimination des déchets et si l’un de ces gènes que nous avons trouvés pourrait devenir des cibles de médicaments. Si vous pouviez faciliter la reconnaissance et la dégradation d’une protéine et que ce processus de reconnaissance pourrait être drogué, si nous pouvions fabriquer un médicament qui accélérerait ce processus, nous pensons que ce sera une opportunité pour traiter les patients. Et nous sommes donc très activement impliqués dans ces aspects.
Erin Spain: Nous avons plusieurs laboratoires ici qui font partie du centre. Ils travaillent tous sur différents aspects de la SLA. Parlez-moi un peu des gens que vous avez en ce moment au centre de ces enquêteurs et de ce sur quoi ils travaillent. Des choses passionnantes sur lesquelles ils travaillent.
Robert Kalb: Je vais commencer par le plus junior et aller au plus senior. Evangelos Kiskinis Kiskinis est donc professeur adjoint au Département de neurologie. Il s’intéresse beaucoup à l’utilisation de modèles de SLA basés sur des cellules humaines. Il y a donc la technologie pour prendre des cellules de peau humaines et les transformer en motoneurones humains et les faire pousser dans un plat, puis interroger ce qu’elles font correctement du point de vue de la biologie cellulaire et ce qui ne va pas. Et donc Evangelos est vraiment un chef de file dans ce domaine, ce qu’on appelle les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites. Et euh, il a été soutenu par la Fondation Les Turner et il vient d’obtenir une importante subvention des NIH. Donc vous savez, c’est une superstar en herbe s’il n’est pas déjà une superstar. Hande Ozdinler est un peu plus âgée. Elle étudie le neurone moteur supérieur. Donc, comme je l’ai dit, la maladie est une maladie des neurones de commande ou des motoneurones supérieurs ainsi que des motoneurones inférieurs. Et elle a conçu des modèles de souris incroyablement intelligents pour étudier la maladie des motoneurones supérieurs. Et quels sont les déterminants de la survie de ces êtres. Il y a un autre enquêteur Han-Xiang Deng qui est en quelque sorte partiellement indépendant d’un autre laboratoire. Il a fait un travail vraiment incroyablement fabuleux pour identifier de nouveaux gènes responsables de la SLA et en faire des modèles de souris. Et une partie de cela, dans le cadre d’un partenariat avec un chercheur plus senior, le Dr Teepu Siddique, Siddique est à Northwestern depuis des décennies. Il faisait partie de l’équipe qui a trouvé le gène original, le premier gène qui, lorsqu’il est muté, provoque des mutations familiales de la SLA dans un gène appelé SOD, SOD. Dr. Siddique est activement impliqué à la fois au niveau animal et dans des aspects plus biologiques moléculaires de la maladie des motoneurones.
Erin Spain: Vous avez déjà dit que vous aimiez les problèmes difficiles à résoudre. Tu es un peu, en fait, tu t’es vu faire les mots croisés du New York Times quand je suis entré ici. Cela a-t-il toujours été un trait de personnalité pour vous, une sorte de résolveur de casse-tête essayant de résoudre des problèmes difficiles?
Robert Kalb : J’aime être Sherlock Holmes. J’aime un casse-tête difficile. J’aime aussi recevoir le positif, les commentaires positifs lorsque je mets le dernier mot dans les mots croisés, et nous n’en avons pas fini avec la SLA. Mais je pense aussi que vous devez, je regarde comme un marathon, vous devez aller longtemps ici. Si c’était facile, nous aurions déjà la réponse. S’il y avait une chose évidente, nous aurions déjà la réponse et nous ne l’avons pas, et cela parle simplement de l’incroyable complexité, de l’incroyable complexité des cellules et de cette manière bizarre, elles sont vraiment belles là-dedans. Je veux dire qu’ils font toutes sortes de choses vraiment incroyables, mais vous devez reconnaître que là, ils ont eu des milliards d’années d’évolution pour devenir très bons dans ce qu’ils font et nous avons maintenant tous les outils incroyablement puissants pour creuser à l’intérieur et découvrir ce qui se passe. Et je suis engagé, je pense, je pense que tout le monde dans la clinique ou les médecins, Senda Driss et Mike Li et Teepu Siddique et moi-même et Robert Sufit, je pense que nous sommes tous très engagés à prendre soin des patients et à rester longtemps là-dedans et prêts à aller jusqu’au bout et c’est mon objectif est d’aller au bout, de me mettre en faillite.
Erin Spain: Pour en savoir plus sur les recherches du Dr Kalb, consultez le dernier numéro du magazine Northwestern Medicine et Percées. Je suis Erin Spain. Merci d’avoir écouté.