Erin Spanien: Das ist Durchbrüche, ein Podcast von der Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ich bin Erin Spain, Redakteurin des Breakthroughs Newsletters. Amyotrophe Lateralsklerose, ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit, ist eine der schwerwiegendsten Erkrankungen der Motoneuronen. Kann mit einer Lebenserwartung von nur drei bis fünf Jahren nach der Diagnose schnell voranschreiten. Es gibt ein Gefühl der Dringlichkeit hier an der Northwestern zu studieren, besser zu verstehen und diese Krankheit mit einem neuen Fakultätsmitglied den Weg zu behandeln.
Robert Kalb: Ich bin Robert Kalb. Ich bin Professor für Neurologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ich bin der Abteilungsleiter für neuromuskuläre Medizin und der Direktor des Les Turner ALS Center.
Erin Spanien: Lassen Sie uns ein wenig über ALS sprechen. Können Sie eine Person mit ALS beschreiben und wie diagnostizieren Sie sie?
Robert Kalb: ALS oder Amyotrophe Lateralsklerose ist eine degenerative Erkrankung, neuromuskuläre Störung, bei der Patienten zunehmend schwach werden, und es ist auf den selektiven Verlust von Motoneuronen und den Neuronen zurückzuführen, die die Motoneuronen anweisen, was zu tun ist. Es gibt also ein oberes Motoneuron, das ist der Ausbilder, und das untere Motoneuron, das mit Muskelzellen verbunden ist, in beiden Nervenzellen sind bei dieser Krankheit anfällig und sterben progressiv ab, was zu fortschreitender Schwäche führt. Typischerweise ist die Todesursache auf die Unfähigkeit zurückzuführen, genügend Sauerstoff aufzunehmen, da auch die Atmung beeinträchtigt ist. Es ist Teil einer Familie von neurodegenerativen Erkrankungen, die Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit oder Huntington-Krankheit umfasst. Das sind alles erwachsene beginnende Nervenzellstörungen. Was sie unterscheidet, ist, dass die Population der absterbenden Nervenzellen für jede dieser Störungen spezifisch ist. Obwohl wir lernen, dass es viele Überschneidungen zwischen ihnen gibt. Es gibt also Patienten mit ALS, die manchmal Parkinson-Merkmale haben, oder Menschen mit einer Art Demenz namens frontotemporale Demenz, die wie Alzheimer aussieht, aber eigentlich nicht genau gleich ist. Und einige dieser Personen mit frontaltemporaler Demenz haben auch ALS. Ich denke also, dass diese Krankheiten, die Grenzen zwischen diesen Krankheiten, oft verschwommen sind, da wir es geschafft haben, Menschen über längere Zeiträume am Leben zu erhalten, weil wir immer bessere Interventionen sehen.
Erin Spanien: Wenn jemand nach Spanien kommt und zum ALS, dem Les Turner ALS Center, kommt, was passiert dann?Robert Kalb: ALS ist also eine klinische Diagnose. Es gibt keinen Test, es gibt keinen Bluttest. Es gibt keine Imaging-Tests. Es gibt keinen elektrophysiologischen Test, der die Diagnose stellt. Es ist eine Konstellation von Anzeichen und Symptomen. Die Konstellation von Problemen, die ein Patient beschreiben wird, wissen Sie, ich fühle mich nicht richtig oder das ist nicht richtig, ich kann x, y und z nicht machen. Es ist eine Kombination dieser Symptome und Zeichen, diese Art von Dingen, die ein Neurologe bei der Untersuchung eines Patienten sagen wird, oh, nun, das ist nicht richtig, oder es gibt keine sensorischen Symptome, und so wird die Diagnose von ALS gestellt, indem andere Ursachen ausgeschlossen und alle Fakten in einer Einheit zusammengefasst werden. Normalerweise sehen Patienten zuerst ihren Hausarzt und sagen: Wissen Sie, vielleicht funktioniert meine Hand nicht gut oder ich kann nicht richtig gehen oder ich habe Schwierigkeiten, meine Sprache zu artikulieren oder zu schlucken. Oft passiert es, dass eine Person bezeichnet wird, ein Neurologe entscheidet, dass diese Symptome in eine neurologische Sphäre gehören. Praktisch alle Neurologen werden in der Lage sein, die Diagnose ALS zu stellen, aber da es sich um eine relativ seltene Krankheit handelt, können Sie als Arzt nur alle 10 Jahre einen Patienten sehen. Und so wollen sie, sie, sie wollen sicher sein, bevor sie diese schreckliche Diagnose zuweisen, dass die Diagnose richtig ist. Und dann werden sie oft an einen spezialisierteren Ort wie Northwestern verwiesen. Und wissen Sie, wir haben eine Klinik, die Hunderte von Patienten mit ALS gleichzeitig hat. Viele, viele Ärzte, die in der Diagnose, Diagnose und Behandlung von ALS sehr erfahren sind. Wissen Sie, sobald eine Person in unsere Klinik kommt und wir alle Informationen zusammenstellen und die positiven und negativen Ergebnisse einbeziehen, sind wir ziemlich zuversichtlich, dass eine Person, wissen Sie, wenn eine Person ALS hat, dass wir ihnen diese Diagnose geben können. Sobald sie in der ALS-Klinik eingeschrieben sind, können sie über das Les Turner Center eine Vielzahl von Dienstleistungen und Unterstützung in Anspruch nehmen. Dies ist also die Wohltätigkeitsorganisation, die die Patientenversorgung sowie eine Grundlagenforschung unterstützt. Und das Modell ist, was als multidisziplinäre Klinik bekannt ist, so dass ein Patient einen ALS, einen Neurologen und vielleicht auch einen Lungenarzt und dann einen Physiotherapeuten und einen Ergotherapeuten und einen Logopäden und in der Ernährung bei einer Person mit einer Spezialität in der Ernährung, weil dies bei Krankheiten wichtig ist. Geräte, Kommunikation, Sozialarbeit, psychologische Hilfe, wissen Sie, wir integrieren all diese Dienste, um die Lebensqualität so gut wie möglich zu gestalten. Und, und ich denke, es ist ein langer Tag, aber es ist ein sehr fruchtbarer Tag für die Patienten, weil sie viel daraus machen. Und dann gibt es Heimdienste, die auch über das Les Turner Center angeboten werden. Warum braucht eine Person eine Rampe? Ich gehe die Treppe rauf und runter. Diese sind alle Teil dieses umfassenden multidisziplinären Service, den wir anbieten.
Erin Spanien: Wie behandelst du jemanden? Was sind die aktuellen Behandlungen, die entweder das Leben verlängern oder die Lebensqualität erhöhen können?
Robert Kalb: Die gute Nachricht ist, dass wir in den letzten Jahrzehnten viel mehr über die Krankheit gelernt haben. Wir sind sehr gut darin, die Bedürfnisse der Patienten zu antizipieren, Geräte zu entwickeln, die den Menschen helfen, sich sicher zu bewegen und sicherzustellen, dass die Nahrung in die richtige Richtung fließt. Es gibt Atemunterstützungsgeräte. Ich denke, dass sie großartige Dinge getan und die Lebensqualität verbessert haben, aber ich glaube nicht, dass wir den Krankheitsverlauf wirklich grundlegend verändert haben. Ich denke, dass im Grunde für die Mehrheit der Menschen, die ALS haben, es bedeutet, dass sie drei bis fünf Jahre vom Beginn der Diagnose bis zum Tod haben.
Erin Spanien: Und deshalb ist Forschung so wichtig.Robert Kalb: Richtig, der Schlüssel hier ist, die zugrunde liegende grundlegende Biologie zu verstehen, die in Motoneuronen und Zellen, die sie unterstützen und eingreifen, schief läuft. Ich denke, dass wir jetzt an einem besseren Ort sind als je zuvor. Ich meine, es ist eine unglaublich aufregende Zeit für die Grundlagenforschung und auch für die Umsetzung dieser Grundlagenbeobachtungen in neue Therapien.
Erin Spanien: Sie sind sehr zuversichtlich, dass es eine Heilung oder eine sehr wirksame Behandlung für ALS geben wird. Vielleicht gibt es ja schon in fünf Jahren etwas Neues. Du hast gesagt. Was macht Sie so optimistisch?
Robert Kalb: Ich bin mir ziemlich sicher, dass es irgendwann eine Pille geben wird, man nimmt die Pille morgens, einmal am Tag, wenn die Krankheit nie fortschreitet. Ich bin zuversichtlich, aber ob das in sechs oder 15 Jahren der Fall ist, ich kann das nicht in die Kristallkugel sehen und diese Vorhersage treffen. Es gibt jedoch auch andere Technologien, insbesondere sogenannte Antisense-Oligonukleotide oder ASOs, von denen ich denke, dass sie für die Behandlung von ALS-Patienten fabelhaft wirksam sein werden. Also am Anfang, was passieren wird, ist, ich werde vorhersagen, dass Antisense-Oligos verwendet werden, um Patienten mit familiären Formen der Krankheit zu behandeln. Wir kennen das mutierte Gen, wir entwerfen ein Antisense-Oligos, das auf dieses Gen abzielt, um die Häufigkeit dieses Gens zu reduzieren. Und durch die Verringerung der Häufigkeit des toxischen Gens sollte es weniger Toxizität geben. Und der Grund, warum ich bei dieser Technologie sehr hoch bin, ist, dass es bereits ein Beispiel dafür gibt. Es gibt eine Kinderkrankheit namens spinale Muskelatrophie. Es ist eine Motoneuronenkrankheit im Kindesalter. In den letzten 20 Jahren haben wir mit einer genetischen Anomalie identifiziert ist in der spinalen Muskelatrophie. Wir haben Tiermodelle der spinalen Muskelatrophie entwickelt. Wir haben Antisense-Oligonukleotide entwickelt, die in Tiermodellen korrigiert wurden. Wir haben es den Menschen gegeben und es hat den Verlauf der SMA bei Kindern grundlegend verändert. Wir heilen im Grunde genommen Kinder und Säuglinge mit spinaler Muskelatrophie oder haben einen großen Einfluss darauf. Dies ist also eine Vorlage. Dies ist ein Weg, von dem ich weiß, dass er funktioniert. Identifizieren Sie das mutierte Gen, entwickeln Therapien, die Antisense-Oligos verwendet werden, geben sie an Patienten. Den Patienten wird es besser gehen. Also mit diesem Weg vor mir, denke ich, dass es überwältigend wahrscheinlich ist, dass Antisense-Oligos-Technologien sich als nützlich für Patienten mit ALS am Anfang erweisen werden, die niedrig hängenden Früchte werden Individuen mit familiären Formen der Krankheit sein, aber ich denke, wenn wir mehr und mehr über die grundlegende Biologie lernen und wir nach Zielen in meinem Labor suchen, die nicht familiär sind, werden wir in der Lage sein, sie mit Antisense-Oligos anzusprechen. Ich bin also sehr hoch in dieser Technologie.
Erin Spain: Diese Geschichte kann mir Gänsehaut geben. Wo machen die das? Ich bin jetzt nur neugierig, wo machen sie diese Forschung mit den Kindern?
Robert Kalb: Nancy Kuntz und Vamshi Rao waren wichtige Akteure in der SMA-Welt. Dies ist geschehen, also ist dies ein. Dies ist eine großartige Geschichte. Dies ist wirklich eine unglaubliche Erfolgsgeschichte, und ich denke, dass Neurologen, pädiatrische Neurologen, in Aufregung auf und ab springen, wissen Sie, vom Gen zu einer wirksamen Therapie.
Erin Spanien: Dies geschieht bei Lurie Kinder?
Robert Kalb: Es passiert tatsächlich in vielen Zentren, aber wir. Luire war also ein wichtiger Akteur auf diesem Gebiet, und lassen Sie mich auch sagen, dass wir jetzt Jugendliche und junge Erwachsene mit spinaler Muskelatrophie haben, die wir in unserer Klinik mit diesen Antisense-Oligonukleotiden behandeln. Wir haben mehr als 25 Jugendliche und junge Erwachsene, die die mildere Form der spinalen Muskelatrophie haben und wir verabreichen ihnen Antisense-Oligonukleotide und sie sagen uns, dass sie sich stärker fühlen. Ich meine, es ist unglaublich. Es ist absolut unglaublich. Also, ich sehe dies als einen sehr vernünftigen Weg, wird es Unebenheiten entlang der Straße geben? Natürlich gibt es. Werden andere Technologien Antisense-Oligos ergänzen? Wahrscheinlich. Vielleicht wer weiß? CRISPR/Cas9, wer weiß? Aber es gibt hier einen klaren Weg und deshalb denke ich, dass wir in relativ naher Zukunft wirksame Therapien haben werden.
Erin Spanien: Erzähl mir einfach ein wenig darüber, wo deine Forschung ist, wie weit sie in den letzten Jahrzehnten gekommen ist und wo du gerade bist.
Robert Kalb: Beginnen wir einfach damit, dass die meisten der meisten Individuen, die ALS sporadische Form der Krankheit haben, was bedeutet, dass es keine klare genetische Ursache gibt und etwa 10 oder 15 Prozent, es gibt ein klares einzelnes Gen, das mutiert ist, das die Krankheit verursacht, und Sie können es durch eine Familie verfolgen, also alle unsere Modelle der Krankheit, also müssen Sie, wenn Sie die Krankheit in einer Maus oder einer Ratte oder in einer Gewebekultur oder in einer Vielzahl von anderen Werkzeugen untersuchen, Organismen genetisch manipulieren, müssen Sie dieses Modell erstellen, indem Sie das Gen manipulieren, das bei den Patienten mit familiärer Krankheit defekt war. Alle unsere Modelle basieren also auf familiären Erkrankungen. Wir verwenden grundsätzlich drei verschiedene Plattformen. Wir verwenden diesen Modellorganismus namens C.elegans, caenorhabditis elegans. Es ist ein winziger kleiner Wurm, der im Boden lebt. Übrigens wurden sechs Nobelpreise für Arbeiten mit C.elegans vergeben.
Erin Spanien: Das ist ein ganz besonderer Wurm.
Robert Kalb: Wir verwenden auch ein primäres Neuron Gewebekulturmodelle, die Nervenzellen, die aus dem Rückenmark von Mäusen oder Ratten abgeleitet sind. Und wir machen auch einige Studien mit Mäusen. Wie Sie sich vorstellen können, geschieht das, was wir in dem genetisch manipulierbaren System tun können, viel, viel schneller als das, was mit den Mäusen passiert. Ich denke, dass ein Blick auf die Gene, die, wenn sie mutiert sind, familiäre ALS verursachen, auf verschiedene zellbiologische Prozesse hindeutet, die wahrscheinlich in den Patientenzellen schief gelaufen sind. Meine Perspektive dabei ist, dass Proteine oder das Arbeitspferd der Zelle sind. Sie sind die Dinge, die sie sind die Moleküle, die die ganze Arbeit in einer Zelle oder viele Aspekte der Zellbiologie tun, und sie werden ständig synthetisiert und ständig abgebaut werden. Und zu jeder Zeit gibt es eine Menge eines Proteins in einer Zelle, aber diese Menge wird dadurch reguliert, wie viele neue Kopien der Proteine hergestellt werden und wie schnell dieses Protein abgebaut wird. Und genau wie ein Auto im Laufe der Zeit verschleißt, wird ein Protein oder ein Teil eines Autos im Laufe der Zeit verschleißen, aufgrund der Verwendung, ein Protein, wird Schaden ansammeln oder wird nicht so gut im Laufe der Zeit funktionieren. Und so ist der Grund, Proteine loszuwerden, um sie dann abzubauen, sie frisch zu halten, wissen Sie, die Batterie ist vollständig mit Strom versorgt und die Zylinder schön und sauber. Wir denken, dass ein Hauptproblem bei ALS die Erkennung beschädigter Proteine und deren Entsorgung ist. Und weil dieser Entsorgungsprozess oder der Erkennungs- und Entsorgungsprozess beeinträchtigt ist, kommt es am Ende zu einer Ansammlung beschädigter Proteine, und die Zellen mögen das nicht. Zellen sind sehr unglücklich, wenn sich falsch gefaltete beschädigte Proteine ansammeln. Und das ist eigentlich ein gemeinsames Thema für alle neurodegenerativen Erkrankungen und tatsächlich viele Krankheiten, die nicht einmal das Nervensystem betreffen. Es ist die Ansammlung von falsch gefalteten beschädigten Proteinen. Und so ein Teil der Forschung in meinem Labor konzentriert sich darauf, wie diese Proteine erkannt werden, wie sie in die Entsorgungseinheit gebracht werden Zellen haben eine Müllentsorgungseinheit und wenn eines dieser Gene, die wir gefunden haben, zu Wirkstoffzielen werden könnte. Wenn Sie die Erkennung und den Abbau eines Proteins erleichtern könnten und dieser Erkennungsprozess unter Drogen gesetzt werden könnte, wenn wir ein Medikament herstellen könnten, das diesen Prozess beschleunigt, denken wir, dass dies eine Chance für die Behandlung von Patienten sein wird. Und so sind wir sehr aktiv an diesen Aspekten beteiligt.
Erin Spanien: Wir haben hier mehrere Labore, die Teil des Zentrums sind. Sie arbeiten alle an verschiedenen Aspekten von ALS. Erzählen Sie mir ein wenig über die Leute, die Sie gerade im Zentrum dieser Ermittler haben und woran sie arbeiten. Einige aufregende Dinge, an denen sie arbeiten.
Robert Kalb: Ich beginne mit dem Junior und gehe zum Senior. Evangelos Kiskinis Kiskinis ist Assistenzprofessor in der Abteilung für Neurologie. Er ist sehr daran interessiert, Modelle von ALS zu verwenden, die auf menschlichen Zellen basieren. Es gibt also die Technologie, um menschliche Hautzellen in menschliche Motoneuronen zu verwandeln und sie in einer Schale zu züchten und dann zu hinterfragen, was sie aus zellbiologischer Sicht richtig machen und was schief geht. Und so ist Evangelos wirklich führend auf dem Gebiet dieser so genannten induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Motoneuronen. Und äh, er wurde von der Les Turner Foundation unterstützt und er hat gerade ein großes NIH-Stipendium bekommen. Sie wissen also, er ist ein aufstrebender Superstar, wenn er noch kein Superstar ist. Hande Ozdinler ist ein bisschen älter. Sie studiert das obere Motoneuron. Wie gesagt, die Krankheit ist eine Erkrankung der Befehlsneuronen oder der oberen Motoneuronen sowie der unteren Motoneuronen. Und sie hat einige unglaublich clevere Mausmodelle entwickelt, um Erkrankungen der oberen Motoneuronen zu untersuchen. Und was sind die Determinanten des Überlebens dieser Selbst. Es gibt einen anderen Ermittler, Han-Xiang Deng, der teilweise unabhängig von einem anderen Labor ist. Er hat einige wirklich unglaublich fabelhafte Arbeit geleistet, um neue Gene zu identifizieren, die ALS verursachen, und Mausmodelle von ihnen zu machen. Und ein Teil davon, als Teil einer Partnerschaft mit einem älteren Ermittler, Dr. Teepu Siddique, Siddique ist seit Jahrzehnten an der Northwestern. Er war Teil des Teams, das das ursprüngliche Gen fand, das erste Gen, das, wenn es mutiert ist, familiäre ALS-Mutationen in einem Gen namens SOD, sod verursacht. Dr. Siddique ist sowohl auf tierischer Ebene als auch an molekularbiologischen Aspekten der Motoneuronerkrankung aktiv beteiligt.
Erin Spanien: Du hast schon gesagt, dass du gerne schwierige Probleme löst. Du bist ein bisschen ein, tatsächlich sah man die New York Times Kreuzworträtsel zu tun, wenn ich hier zu Fuß in. War das schon immer ein Persönlichkeitsmerkmal für Sie, eine Art Rätsellöser, der versucht, schwierige Probleme zu lösen?
Robert Kalb: Ich bin gerne Sherlock Holmes. Ich mag ein hartes Puzzle. Ich mag es, das Positive, das positive Feedback zu bekommen, wenn ich auch das letzte Wort in das Kreuzworträtsel stecke, und wir sind damit noch nicht fertig. Aber auch ich denke, Sie müssen, Ich sehe als Marathon, Sie müssen hier lange gehen. Wenn es einfach wäre, hätten wir bereits die Antwort. Wenn es eine offensichtliche Sache gäbe, hätten wir bereits die Antwort und wir tun es nicht, und das spricht nur von der unglaublich komplexen, der unglaublichen Komplexität von Zellen und auf diese bizarre Weise sind sie wirklich schön darin. Ich meine, sie machen alle möglichen wirklich unglaublichen Dinge, aber man muss erkennen, dass sie dort Milliarden von Jahren Evolution hatten, um sehr gut in dem zu werden, was sie tun, und wir haben gerade alle unglaublich mächtigen Werkzeuge, um darin zu graben und herauszufinden, was los ist. Und ich bin engagiert, ich denke, ich denke, jeder in der Klinik oder den Ärzten, Senda Driss und Mike Li und Teepu Siddique und ich und Robert Sufit, ich denke, wir sind alle sehr engagiert, uns um die Patienten zu kümmern und lange dort zu bleiben und bereit zu sein, es bis zum Ende durchzuziehen, und das ist mein Ziel, bis zum Ende zu kommen, mich aus dem Geschäft zu bringen.
Erin Spanien: Um mehr über Dr. Kalbs Forschung zu erfahren, lesen Sie die neueste Ausgabe des Northwestern Medicine Magazine und Breakthroughs. Ich bin Erin Spain. Danke fürs Zuhören.