Dofetilde: en ny klasse III antiarytmisk
bind III, nummer 4 | September/oktober 2000
Jodie, Pharm.D.
Return to Pharmacotherapy Update indeks
introduktion
Dofetilid (Tikosynkrit) er en ny klasse III antiarytmisk middel anvendt til omdannelse til og vedligeholdelse af normal sinusrytme hos patienter med stærkt symptomatisk atrieflimren / fladder. Det adskiller sig fra andre klasse III-antiarytmika, idet det udviser selektiv kaliumkanalblokade uden effekt på ledningssystemet. Dofetilid forlænger både atriel og ventrikulær repolarisering og øger derfor den ildfaste periode inden for hjertemusklen. Andre klasse III antiarytmiske midler har yderligere antiarytmiske egenskaber. Sotalol (en Kurt-blokker) og amiodaron nedsætter AV-nodal ledning. Af denne grund kombineret med amiodarons organtoksicitet (f. eks. lungefibrose, skjoldbruskkirtel og leverdysfunktion), er disse midler ikke egnede til alle patienter. Den selektive mekanisme for dofetilid ser ud til at være bedre end andre stoffer i sin klasse; dog skal dofetilid stadig bruges med forsigtighed på grund af dets bivirkninger.
bivirkninger
da dofetilid virker på kaliumkanalen og udvider handlingspotentialet, forekommer forlængelse af KVT-intervallet, som er forbundet med torsades de pointes. Forlængelse af KVT-intervallet er direkte relateret til dosis og plasmakoncentration af dofetilid. Koncentrationen kan blive forhøjet på grund af lægemiddelinteraktioner eller dårlig nyrefunktion. Derfor er dofetilid kun forbeholdt brug hos stærkt symptomatiske patienter.FDA har pålagt producenten af dofetilid at indføre strenge retningslinjer for at sikre passende brug og korrekt dosering. Der var en tendens til øget bevidsthed om potentialet for lægemiddelinduceret torsades de pointes (påvist ved fjernelse af astemisol, terfenadin og cisaprid fra markedet). For at dofetilidbehandling kan påbegyndes, skal en patient indlægges på et certificeret hospital i mindst 72 timer til hjerteovervågning. Før et hospital er et certificeret anlæg, skal en formular, der bekræfter, at medarbejderne har afsluttet uddannelsesprogrammet, være arkiveret hos virksomheden.
Patientvurdering
på Cleveland Clinic Foundation er dofetilid begrænset til kardiologisk afdeling. En protokol til indledning af dofetilid er blevet implementeret og er i overensstemmelse med producentens pålagte regler (se figur 1). Patienter, der skal startes på dofetilid, skal indlægges på en godkendt telemetrienhed til elektrokardiografisk (EKG) overvågning. En sådan overvågning er nødvendig for at bestemme forekomsten af HT-forlængelse. Målinger er påkrævet, og hvis målingen er større end 440 msek (500 msek hos patienter med ventrikulær ledningsabnormalitet), er dofetilid kontraindiceret.
en anden afgørende baseline vurdering er nyrefunktion. Da dofetilid elimineres renalt, kan dårlig nyrefunktion (målt ved kreatininclearance ) føre til ophobning af dofetilid og derfor øge risikoen for arytmier. Den indledende dosis af dofetilid bestemmes af kreatininclearance (Se tabel 1). Patienter med normal nyrefunktion (CrCl > 60 ml/min) initieres på 500 mcg administreret oralt to gange dagligt. Dofetilid er kontraindiceret hos patienter med en kreatininclearance på < 20 ml/min.
tabel 1: Initial Dofetilide Dose
| Calculated CrCl (ml/min) | Dofetilide Dose |
|---|---|
| >60 | 500 mcg twice daily |
| 40-60 | 250 mcg twice daily |
| 20-39 | 125 mcg twice daily |
| <20 | 125 mcg twice daily |
et baseline basisk metabolisk panel (BMP) bør også opnås. Elektrolytabnormiteter skal korrigeres, før dofetilid initieres, fordi hypokalæmi og hypomagnesæmi kan gøre patienter mere modtagelige for arytmier. Hvis serumkalium (K+) er < 4 mækv/L og/eller serummagnesium (Mg++) er < 2 mækv/L, skal mangler udfyldes og kontrolleres igen, før dofetilid administreres.
lægemiddelinteraktioner skal også behandles, inden dofetilidbehandling påbegyndes. Samtidig brug af verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera,-HS®, Isoptin®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®), cimetidin (Tagamet®), trimethoprim (Proloprim®, Trimpex®, eller i kombination med andre produkter Bactrim®, Septra®), ketoconazol (Nizoral®), prochlorperazin (Compazine®) og megestrol (Megace®) med dofetilid er kontraindiceret. Disse midler bremser elimineringen af dofetilid ved at hæmme det renale transportsystem, hvilket fører til en stigning i dofetilidniveauer. Derudover SKAL lægemidler, der ikke hæmmer, men som ellers udskilles via denne rute, anvendes med forsigtighed (f. eks., triamteren, metformin, amilorid). Andre midler, der bør undgås, er dem, der forlænger KVT-intervallet, såsom Cisaprid, bepridil, tricykliske antidepressiva, erythromycin og klasse i (f.eks. Endelig bør midler, der forårsager hypokalæmi eller hypomagnesæmi, såsom diuretika, også anvendes med forsigtighed.
dosering, Administration og overvågning
hvis patienten mangler alle kontraindikationer, kan dofetilid initieres. En gentagen EKG udføres 2 til 3 timer efter den første dosis for at vurdere Kvtc-intervallet. Hvis Kvtc-intervallet er steget > 15%, eller hvis Kvtc er > 500msec (550Msec hos patienter med ventrikulær ledningsabnormalitet), skal dosis af dofetilid reduceres. Generelt halveres dosis (Se tabel 2). I resten af 72-timers initieringsperioden udføres EKG-overvågning to til tre timer efter hver efterfølgende dosis dofetilid. Der anbefales ingen yderligere dosisreduktioner baseret på KTC-interval. Hvis Kvtc på et hvilket som helst tidspunkt efter anden dosis bliver > 500msec (550 Msec hos patienter med ventrikulær ledningsabnormalitet), skal dofetilid seponeres. Kontinuerlig hjerteovervågning ved telemetri fortsættes i mindst 72 timer eller 12 timer efter elektrisk eller farmakologisk omdannelse til normal sinusrytme, alt efter hvad der er størst.
tabel 2: Tabel til justering af forlængelse
| startdosis baseret på CrCl | justeret dosis (til forlængelse af antal gange) |
|---|---|
| 500 mcg to gange dagligt | 250 mcg to gange dagligt |
| 250 mcg to gange dagligt | 125 mcg to gange dagligt |
| 125 mcg to gange dagligt | 125 mcg en gang dagligt |
et andet skridt for at sikre korrekt brug af dofetilid. Kun et apotek (postordre) i USA, Statlanders apotek i Pennsylvania, udleverer dofetilid. En tilmeldingsformular til apotekstjenester skal udfyldes og forfalskes til Statlanders inden udskrivning af patienten for at forhindre afbrydelse af behandlingen. Ved udskrivning modtager patienter en uges forsyning med lægemiddel. Denne forsyning giver patienten nok medicin, indtil deres postordrerecept er leveret.
konklusion
selvom dofetilid er et effektivt antiarytmisk middel til symptomatisk atrieflimren / fladder, skal det initieres med forsigtighed. Streng overholdelse af FDA-mandaterede retningslinjer er nødvendig for at sikre patientsikkerhed.