Erin Spanien: Detta är genombrott, en podcast från Northwestern University Feinberg School of Medicine. Jag är Erin Spanien, redaktör för Breakthroughs nyhetsbrev. Amyotrofisk lateral skleros, ALS eller Lou Gehrigs sjukdom, är en av de allvarligaste av motoriska neuronsjukdomar. Kan utvecklas snabbt med en livslängd på bara tre till fem år efter diagnos. Det finns en känsla av brådska här på Northwestern för att studera, bättre förstå och behandla denna sjukdom med en ny fakultetsmedlem som leder vägen.
Robert Kalb: Jag är Robert Kalb. Jag är professor i neurologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine. Jag är divisionschef för neuromuskulär medicin och chef för Les Turner ALS Center.
Erin Spanien: låt oss prata lite om ALS. Kan du beskriva en person med ALS och hur diagnostiserar du dem?
Robert Kalb: ALS eller amyotrofisk lateral skleros är en degenerativ störning, neuromuskulär störning där patienter blir progressivt svaga, och det beror på den selektiva förlusten av motorneuroner och neuronerna som instruerar motorneuronerna vad de ska göra. Så det finns en övre motorneuron, det är instruktören och den nedre motorneuron, som är ansluten till muskelceller, i båda dessa nervceller är sårbara i denna sjukdom och dör gradvis, vilket leder till progressiv svaghet. Vanligtvis är dödsorsaken på grund av oförmåga att få tillräckligt med syre, eftersom andningen också försämras. Det är en del av en familj av neurodegenerativa sjukdomar, som inkluderar Alzheimers sjukdom eller Parkinsons sjukdom eller Huntingtons sjukdom. De är alla nervcellsstörningar hos vuxna. Det som skiljer dem är att populationen av nervceller som dör är specifik för var och en av dessa störningar. Även om vi lär oss att det finns mycket överlappning mellan dem. Så det finns patienter som har ALS som ibland har parkinsoniska Egenskaper eller personer som har en typ av demens som kallas frontotemporal demens, som ser ut som Alzheimers sjukdom, men det är faktiskt inte exakt detsamma. Och några av de individer med frontaltemporal demens kommer också att ha ALS. Så att jag tror att när vi har blivit bättre på att hålla människor vid liv under längre perioder på grund av bättre och bättre ingripanden som vi ser, att dessa sjukdomar, gränserna mellan dessa sjukdomar, ofta är suddiga.
Erin Spanien: när någon kommer till Northwestern och de kommer till ALS, Les Turner ALS Center, Vad händer härnäst?
Robert Kalb: så ALS är en klinisk diagnos. Det finns inget test, det finns inget blodprov. Det finns inga avbildningstester. Det finns inget elektrofysiologiskt test som gör diagnosen. Det är en konstellation av tecken och symtom. Konstellationen av problem som en patient kommer att beskriva, du vet, jag känner mig inte rätt eller det här är inte rätt, jag kan inte göra x, y och z. Det är en kombination av dessa symtom och tecken, den här typen av saker som en neurolog när man undersöker en patient kommer att säga, Åh, det här är inte rätt, eller det finns inga sensoriska symtom och så diagnosen av ALS görs genom att utesluta andra orsaker och samla alla fakta tillsammans i en enhet. Vanligtvis kommer patienter först att se sin allmänläkare och säga, du vet, kanske min, min hand fungerar inte bra eller jag kan inte gå korrekt, eller jag har svårt att artikulera mitt tal eller svälja. Ofta vad som händer är en person hänvisas till, en neurolog, beslutar att dessa symtom hör hemma i en neurologisk sfär. Nästan alla neurologer kommer att kunna ställa diagnosen ALS, men eftersom det är en relativt sällsynt sjukdom, kan du kliniskt en utövare bara se en patient en gång var 10: e år. Och så de, de, de vill vara säkra innan de tilldelar denna hemska diagnos att diagnosen är korrekt. Och då hänvisas de ofta till en mer specialiserad plats som Northwestern. Och du vet, vi har en klinik som har hundratals patienter med ALS på en gång. Många, många läkare som är ganska erfarna i diagnos, diagnos och hantering av ALS. Du vet, när en person kommer till vår klinik och vi samlar all information och inkluderar de positiva och negativa resultaten, är vi ganska säkra på att, att en person kommer, du vet, om en person har ALS att vi kan ge dem den diagnosen. Och sedan när de är inskrivna i ALS-kliniken kan de få en mängd olika tjänster och support via Les Turner Center. Så detta är välgörenhet som stöder patientens vård samt en grundläggande vetenskaplig forskning. Och modellen är vad som kallas en tvärvetenskaplig klinik, så en patient kommer att se en ALS, en neurolog, och kanske också en lungläkare och sedan en fysioterapeut och en arbetsterapeut och en logoped och i näring hos en individ med en specialitet i näring, eftersom detta är viktigt vid sjukdom. Enheter, kommunikation, Socialt arbete, psykhjälp, du vet, det här är, vi integrerar alla dessa tjänster för att göra livskvaliteten så bra vi kan. Och, och jag tror att, det är en lång dag, men det är en mycket givande dag för patienterna eftersom de får en hel del av det. Och sedan finns det hemtjänster som också tillhandahålls via Les Turner Center. Besök, du vet, behöver en person en ramp? Jag går upp och ner för trappan. Dessa är alla en del av denna omfattande tvärvetenskapliga tjänst som vi tillhandahåller.
Erin Spanien: Hur behandlar du någon? Vilka är de nuvarande behandlingarna där ute som antingen kan förlänga livet eller öka livskvaliteten?
Robert Kalb: Den goda nyheten är att vi har lärt oss mycket mer om sjukdomen under de senaste decennierna. Vi är väldigt bra på att förutse vad patienternas behov är, för enheter som hjälper människor att röra sig och röra sig säkert och se till att maten går ner i rätt rör. Det finns andningshjälpmedel. Jag tror att de har gjort stora saker och förbättrat livskvaliteten, men jag tror inte att vi verkligen har gjort en grundläggande förändring i sjukdomsbågen. Jag tror att i princip för de flesta individer som har ALS betyder det att de har tre till fem år från diagnosens början till döden.
Erin Spanien: och det är därför forskning är så viktig.Robert Kalb: rätt, nyckeln här är att förstå den underliggande grundläggande biologin som går fel i motoriska neuroner och celler som stöder dem och ingriper. Jag tror att vi är på ett bättre ställe nu än vi någonsin varit. Jag menar att det är en otroligt spännande tid för grundvetenskaplig forskning och även för att översätta dessa grundläggande vetenskapliga observationer till nya terapier.
Erin Spanien: du är mycket säker på att det kommer att finnas ett botemedel eller en mycket effektiv behandling för ALS. Kanske blir det något nytt så snart som om fem år. Du har sagt. Vad gör dig så optimistisk?
Robert Kalb: Jag är ganska säker på att någon gång kommer det att finnas ett piller, du tar p-piller på morgonen, en gång om dagen i sjukdomen fortskrider aldrig. Jag är säker på det, men om det är sex år från nu eller 15 år från nu, kan jag inte se det i kristallkulan och göra den förutsägelsen. Det finns dock andra tekniker, särskilt något som kallas antisense oligonukleotider eller ASOs som jag tror kommer att vara fantastiskt kraftfulla för behandling av ALS-patienter. Så i början, vad som kommer att hända är, jag kommer att förutsäga, att antisense oligos kommer att användas för att behandla patienter med familjära former av sjukdom. Vi känner till mutantgenen, vi utformar en antisensoligos för att rikta den genen, för att minska överflödet av den genen. Och genom att minska överflödet av den giftiga genen bör det finnas mindre toxicitet. Och anledningen till att jag är mycket hög på denna teknik är att det redan finns ett exempel på detta arbete. Det finns en barndomssjukdom som kallas spinal muskelatrofi. Det är en barndomsmotorisk neuronsjukdom. Under de senaste 20 åren har vi identifierat med en genetisk abnormitet är i spinal muskelatrofi. Vi har utarbetat djurmodeller av spinal muskelatrofi. Vi har utarbetat antisense oligonukleotider, som korrigerades i djurmodeller. Vi har gett det till människor och det har haft en grundläggande förändring under SMA hos barn. Vi botar i grunden eller har en enorm inverkan på barn och spädbarn med spinal muskelatrofi. Så det här är en mall. Detta är en väg Jag vet fungerar. Identifiera mutantgenen, utforma terapier som används antisense oligos, ge dem till patienter. Patienterna kommer att bli bättre. Så med den vägen framför mig tror jag att det är överväldigande troligt att antisense oligos-teknologier kommer att visa sig vara användbara för patienter med ALS i början, den låga hängande frukten kommer att vara individer med familjära sjukdomsformer, men jag tror att när vi lär oss mer och mer om den grundläggande biologin och vi letar efter mål i mitt labb som inte är familjära, att vi kommer att kunna rikta dem mot antisense oligos. Så jag är väldigt hög på den tekniken.
Erin Spanien: den historien kan ge mig gåshud. Var gör de det? Jag är bara nyfiken nu, var gör de den forskningen med barnen?Robert Kalb: Nancy Kuntz och Vamshi Rao har varit stora aktörer i SMA-världen. Detta har hänt, så det här är en. Det här är en fantastisk historia. Det här är verkligen en otrolig framgångshistoria och jag tror att neurologer, pediatriska neurologer, hoppar upp och ner i spänning med detta, du vet, går från genen till en effektiv terapi.
Erin Spanien: detta händer på Lurie Children ’ s?
Robert Kalb: det händer faktiskt i många centra, men vi. Så Luire har varit en stor aktör på detta område och låt mig också säga att vi nu har tonåringar och unga vuxna med spinal muskelatrofi, som vi behandlar i vår klinik med dessa antisense oligonukleotider. Vi har mer än 25 tonåringar och unga vuxna som har den mildare formen av spinal muskelatrofi och vi administrerar antisense oligonukleotider till dem och de berättar för oss att de känner sig starkare. Jag menar, det är otroligt. Det är helt otroligt. Så, jag ser detta som en mycket rimlig väg kommer det att bli stötar längs vägen? Naturligtvis finns det. Kommer andra tekniker att komplettera antisense oligos? Förmodligen. Kanske vem vet? CRISPR / Cas9, vem vet? Men men det finns en tydlig väg här och det är därför jag tror att vi kommer att ha effektiva terapier inom en relativt nära framtid.
Erin Spanien: berätta bara lite om var din forskning, hur långt det har kommit under de senaste decennierna och var du befinner dig just nu.
Robert Kalb: Låt oss bara börja med att säga att de flesta av de flesta individer som har als sporadisk form av sjukdom, vilket innebär att det inte finns någon tydlig genetisk orsak och cirka 10 eller 15 procent, det finns en tydlig enda gen som är muterad som orsakar sjukdomen och du kan spåra den genom en familj, så alla våra sjukdomsmodeller, så du måste, om du ska studera sjukdomen i en mus eller en råtta eller i vävnadskultur eller något av en mängd andra verktyg, genetiskt manipulera organismer, måste du skapa den modellen genom att manipulera genen som var defekt hos patienter med familjär sjukdom. Så alla våra modeller är baserade på familjär sjukdom. Vi använder i princip tre olika plattformar. Vi använder denna modellorganism som kallas C. elegans, caenorhabditis elegans. Det är en teeny weeny liten mask som lever i jorden. Förresten har sex Nobelpriser tilldelats för arbete med C. elegans.
Erin Spanien: Det är mycket speciell mask.
Robert Kalb: vi använder också en primär neuronvävnadskulturmodeller, vilka nervceller som härrör från ryggmärgen hos möss eller råttor. Och vi gör också några studier med möss också. Som du kan föreställa dig, vad vi kan göra i det genetiskt manipulerbara systemet händer mycket, mycket snabbare än vad som händer med mössen. Jag tror att titta på de gener som när muterade orsakar familjär ALS, pekar på flera olika cellbiologiska processer som sannolikt har gått fel i patientcellerna, vi tror att ett stort problem är hanteringen av felveckade proteiner. Mitt perspektiv på detta är att proteiner eller är cellens arbetshäst. De är de saker som de är molekylerna som gör allt arbete i en cell eller många aspekter av cellbiologi och de syntetiseras ständigt och ständigt försämras. Och när som helst finns det en mängd protein i en cell, men den mängden regleras av hur många nya kopior av proteinerna som görs och hur snabbt det proteinet bryts ned. Och precis som en bil slits ut över tiden, kommer ett protein eller en del av en bil att slitas ut över tiden, på grund av användning, ett protein, kommer att ackumulera skador eller kommer inte att fungera lika bra över tiden. Och så är anledningen till att bli av med proteiner, att bryta ner då att hålla dem fräscha, att hålla, du vet, batteriet är helt drivet och cylindrarna snygga och rena. Vi tror att ett stort problem i ALS är erkännandet av skadade proteiner och bortskaffande av dem. Och eftersom denna bortskaffningsprocess eller erkännandet och bortskaffningsprocessen försämras, är det som händer en ansamling av skadade proteiner och celler gillar inte det. Celler är mycket olyckliga när felaktiga skadade proteiner ackumuleras. Och detta är faktiskt ett gemensamt tema för alla neurodegenerativa sjukdomar och faktiskt många sjukdomar som inte ens involverar nervsystemet. Det är ackumuleringen av felveckade skadade proteiner. Och så en del av forskningen i mitt labb fokuserar på hur dessa proteiner känns igen, hur de förs till bortskaffningsenheten celler har en sophanteringsenheter och om någon av de gener som vi har hittat kan bli läkemedelsmål. Om du kunde underlätta erkännandet och nedbrytningen av ett protein och att erkännandeprocessen skulle kunna drogas, om vi kunde göra ett läkemedel som skulle påskynda processen, tror vi att det kommer att vara en möjlighet att behandla patienter. Och så är vi mycket aktivt involverade i dessa aspekter.
Erin Spanien: Vi har flera laboratorier här som ingår i centrum. De arbetar alla slags på olika aspekter av ALS. Berätta lite om de människor som du har just nu i mitten av dessa utredare och vad de arbetar med. Några spännande saker de jobbar på.
Robert Kalb: jag börjar med den mest junior och går till den högsta. Så Evangelos Kiskinis Kiskinis är biträdande professor vid Institutionen för neurologi. Han är mycket intresserad av att använda modeller av ALS som är baserade på mänskliga celler. Så det finns tekniken för att ta mänskliga hudceller och förvandla dem till mänskliga motoriska neuroner och odla dem i en maträtt och sedan förhöra vad de gör korrekt ur ett cellbiologiskt perspektiv och vad som går fel. Och så Evangelos är verkligen ledande inom området för detta, vad som kallas inducerade pluripotenta stamcell härledda motorneuroner. Och eh, han har fått stöd av Les Turner Foundation och han fick just ett stort NIH-bidrag. Så du vet, han är en spirande superstjärna om han inte redan är en superstjärna. Hande Ozdinler är lite mer senior. Hon studerar övre motorneuron. Så som jag sa är sjukdomen en sjukdom hos kommandoneuronerna eller de övre motorneuronerna såväl som de nedre motorneuronerna. Och hon har utarbetat några otroligt smarta a-musmodeller för att titta på övre motorneuronsjukdom. Och vilka är determinanterna för överlevnad av dessa själva. Det finns en annan utredare Han-Xiang Deng som är delvis oberoende av ett annat laboratorium. Han har gjort något riktigt otroligt fantastiskt arbete som identifierar nya gener som orsakar ALS och gör musmodeller av dem. Och en del av det, som en del av ett partnerskap med en mer senior utredare, Dr Teepu Siddique, Siddique har varit på Northwestern i årtionden. Han var en del av teamet som hittade den ursprungliga genen, den första genen som när den muteras orsakar familjära als-mutationer i en gen som heter SOD, sod. Dr. Siddique är aktivt involverad i både djurnivå och mer molekylärbiologiska aspekter av motorneuronsjukdom.
Erin Spanien: Du sa tidigare att du gillar svåra problem att lösa. Du är lite av en, faktiskt såg dig göra New York Times korsord när jag gick in här. Har det alltid varit ett personlighetsdrag för dig, typ av en pussellösare som försöker lösa hårda problem?
Robert Kalb: jag gillar att vara Sherlock Holmes. Jag gillar ett hårt pussel. Jag gillar att få den positiva, den positiva feedbacken när jag lägger det sista ordet i korsordet också, och vi är inte färdiga där med ALS. Men jag tror också att du måste, jag ser på som ett Maraton, du måste gå länge här. Om det var lätt skulle vi redan ha svaret. Om det fanns en uppenbar sak skulle vi redan ha svaret och det gör vi inte, och det talar bara om den otroligt komplexa, den otroliga komplexiteten hos celler och på detta bisarra sätt är de verkligen vackra där inne. Jag menar att de gör alla slags riktigt otroliga saker, men du måste inse att där har de haft miljarder år av utveckling för att bli mycket bra på vad de gör och vi har just nu alla otroligt kraftfulla verktyg för att gräva inuti och ta reda på vad som händer. Och jag är engagerad, tror jag, jag tror att alla på kliniken eller läkarna, Senda Driss och Mike Li och Teepu Siddique och jag själv och Robert Sufit, jag tror att vi alla är mycket engagerade i att ta hand om patienterna och gå länge hängande där och vilja att se igenom det till slutet och det är mitt mål är att komma till slutet, att sätta mig i konkurs.
Erin Spanien: för att ta reda på mer om Dr.Kalbs forskning, kolla in det senaste numret av Northwestern Medicine magazine och genombrott. Jag är Erin Spanien. Tack för att du lyssnade.