Erin Spain: This is Breakthroughs, a podcast from Northwestern University Feinberg School of Medicine. Sou a Erin Spain, editora do Boletim de novidades. Esclerose lateral amiotrófica, ALS, ou doença de Lou Gehrig, é uma das doenças neuronais motoras mais graves. Pode progredir rapidamente com a expectativa de vida de apenas três a cinco anos após o diagnóstico. Há uma sensação de urgência aqui na Northwestern para estudar, compreender melhor e tratar esta doença com um novo membro do corpo docente a liderar o caminho.Robert Kalb: sou Robert Kalb. Sou professor de neurologia na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Sou o chefe da Divisão de medicina neuromuscular e director do centro ALS Les Turner.Erin Spain: vamos falar um pouco sobre ela. Pode descrever uma pessoa com ela e como diagnosticá-la?Robert Kalb: A esclerose lateral amiotrófica é uma doença degenerativa, transtorno neuromuscular onde os pacientes se tornam progressivamente fracos, e é devido à perda seletiva de neurônios motores e os neurônios que instruem os neurônios motores sobre o que fazer. Então há um neurônio motor superior, que é o instrutor, e o neurônio motor inferior, que está conectado às células musculares, em ambas as células nervosas são vulneráveis nesta doença e morrem progressivamente, levando a uma fraqueza progressiva. Normalmente, a causa da morte é devido à incapacidade de obter oxigénio suficiente, porque a respiração também está debilitada. Faz parte de uma família de doenças neurodegenerativas, que inclui doença de Alzheimer, Doença de Parkinson ou doença de Huntington. São todas perturbações adultas das células nervosas. O que os distingue é que a população de células nervosas que morrem é específica para cada uma dessas desordens. Embora estejamos a aprender que há muita sobreposição entre eles. Então há pacientes que têm ALS que às vezes têm características parkinsonianas ou pessoas que têm um tipo de demência chamada demência frontotemporal, que se parece com a doença de Alzheimer, mas na verdade não é exatamente a mesma coisa. E alguns desses indivíduos com demência frontaltemporal também terão ela. Então eu acho que à medida que melhoramos em manter as pessoas vivas por longos períodos de tempo por causa de melhores e melhores intervenções que estamos vendo, que essas doenças, as fronteiras entre essas doenças, são muitas vezes borradas.Erin Espanha: quando alguém vem para Northwestern e vem para a ALS, o Les Turner ALS Center, o que acontece a seguir?Robert Kalb: assim, a ela é um diagnóstico clínico. Não há teste, não há teste de sangue. Não há testes de imagem. Não há nenhum teste electrofisiológico que faça o diagnóstico. É uma constelação de sinais e sintomas. A constelação de problemas que o paciente descrever, você sabe, eu não me sentiria bem, ou isso não está certo, eu não posso fazer x, y, e z. É uma combinação de sintomas e sinais, essas coisas que um neurologista ao examinar o paciente vai dizer: oh, bem, isso não está certo, ou se há não há sintomas sensoriais e para o diagnóstico da esclerose lateral amiotrófica é feito por exclusão de outras causas e montagem de todos os fatos juntas em um único aparelho. Normalmente os pacientes vão primeiro ver o médico de Clínica Geral e dizer, sabes, talvez a minha mão não esteja a funcionar bem ou eu não possa andar correctamente, ou estou a ter dificuldade em articular o meu discurso ou engolir. Muitas vezes o que acontece é que uma pessoa é referida, um neurologista, decide que estes sintomas pertencem a uma esfera neurológica. Virtualmente todos os neurologistas serão capazes de fazer o diagnóstico da ela, mas como é uma doença relativamente rara, você, clinicamente um praticante só pode ver um paciente uma vez a cada 10 anos. E assim eles, eles, eles querem ter certeza antes de atribuir este horrível diagnóstico que o diagnóstico é correto. E então, nesse ponto, eles muitas vezes se referem a um lugar mais especializado como Northwestern. E sabe, temos uma clínica que tem centenas de pacientes com ela ao mesmo tempo. Muitos, muitos médicos que são bastante experientes em diagnóstico, diagnóstico e gestão da ELA. Quando uma pessoa chega à nossa clínica e reunimos todas as informações e incluímos os resultados positivos e negativos, estamos confiantes de que, se uma pessoa tiver ela, podemos dar-lhe esse diagnóstico. E depois, uma vez matriculados na clínica ALS, eles podem obter uma variedade de serviços e apoio através do centro Les Turner. Então esta é a caridade que apoia os cuidados do paciente, bem como uma pesquisa científica básica. E o modelo é o que é conhecido como uma clínica multidisciplinar, de modo que o paciente consulte um ALS, um neurologista, e também, talvez, uma pulmonar médico e, em seguida, um fisioterapeuta e um terapeuta ocupacional e terapeuta da fala e em nutrição de um indivíduo com uma especialidade em nutrição, porque isso é importante na doença. Dispositivos, comunicação, trabalho social, assistência psicológica, vocês sabem, estes são, Nós integramos todos esses serviços para tornar a qualidade de vida o melhor que podemos. E, e eu acho que, é um dia longo, mas é um dia muito frutífero para os pacientes porque eles ganham muito com isso. E depois há serviços domésticos que também são fornecidos através do centro Les Turner. Visitas, sabe, uma pessoa precisa de uma rampa? Vou subir e descer as escadas. Estes são todos parte deste serviço multidisciplinar abrangente que nós fornecemos.Erin Espanha: como se trata alguém? Quais são os tratamentos atuais que podem prolongar a vida ou aumentar a qualidade de vida?Robert Kalb: A boa notícia é que aprendemos muito mais sobre a doença nas últimas décadas. Somos muito bons em antecipar quais são as necessidades dos pacientes, para dispositivos para ajudar as pessoas a se moverem e se moverem com segurança e para garantir que a comida vai pelo cano certo. Há aparelhos respiratórios. Eu acho que eles fizeram grandes coisas e melhoraram a qualidade de vida, mas eu não acho que nós realmente fizemos uma mudança fundamental no arco da doença. Eu acho que basicamente para a maioria dos indivíduos que têm ALS, isso significa que eles têm de três a cinco anos desde o início do diagnóstico até a morte.Erin Espanha: e é por isso que a investigação é tão importante.
Robert Kalb: certo, a chave aqui é compreender a biologia básica subjacente que está a correr mal nos neurónios motores e células que os suportam e intervêm. Acho que estamos num lugar melhor Agora do que nunca. Quero dizer, é uma época incrivelmente emocionante para a pesquisa científica básica e também para traduzir essas observações científicas básicas em novas terapias.Erin Espanha: está muito confiante de que haverá uma cura ou um tratamento muito eficaz para a ela. Talvez haja algo novo em cinco anos. Já disseste. O que te faz tão optimista?Robert Kalb: tenho certeza de que em algum momento haverá um comprimido, você toma o comprimido de manhã, uma vez por dia na doença nunca progride. Estou confiante nisso, mas quer seja daqui a seis anos ou daqui a 15 anos, não consigo ver isso na bola de cristal e fazer essa previsão. No entanto, existem outras tecnologias, especificamente algo chamado oligonucleótidos antissense ou ASOs que eu acho que vão ser fabulosamente poderosos para o tratamento de pacientes com ela. Então, no início, o que vai acontecer é, eu vou prever, que oligos anti-senso serão usados para tratar pacientes com formas familiares de doença. Nós conhecemos o gene mutante, nós projetamos um oligo antissense para atingir esse gene, para reduzir a abundância desse gene. E ao reduzir a abundância do gene tóxico, deve haver menos toxicidade. E a razão pela qual eu sou muito alto nessa tecnologia é que já há um exemplo disso funcionando. Há uma doença infantil chamada atrofia muscular espinhal. É uma doença neuronal motora infantil. Nos últimos 20 anos, identificámos uma anomalia genética na atrofia muscular espinhal. Concebemos modelos animais de atrofia muscular espinhal. Concebemos oligonucleótidos anti-senso, que corrigiram em modelos animais. Demos-a aos seres humanos e ela teve uma mudança fundamental no curso da SMA nas crianças. Estamos basicamente a curar ou a ter um enorme impacto em crianças e crianças com atrofia muscular espinhal. Então este é um modelo. Este é um caminho que sei que funciona. Identificar o gene mutante, criar terapias que são usados oligos antissense, dá-los aos pacientes. Os pacientes vão melhorar. Assim, com o que via pela frente, eu acho que é muitíssimo provável que antisense oligos tecnologias de vir a ser útil para pacientes com esclerose lateral amiotrófica no início, a baixa de frutas penduradas será indivíduos com formas familiares da doença, mas eu acho que como nós aprendemos mais e mais sobre a biologia básica e estamos à procura de destinos no meu laboratório que não são familiares, que seremos capazes de destino-los com antisense oligos. Então eu sou muito alta nessa tecnologia.Erin Espanha: essa história pode dar-me arrepios. Onde é que eles estão a fazer isso? Só estou curioso, onde estão a fazer a pesquisa com as crianças?Robert Kalb: Nancy Kuntz e Vamshi Rao têm sido grandes jogadores no mundo da SMA. Isto tem estado a acontecer, por isso isto é um. Esta é uma grande história. Esta é realmente uma história de sucesso incrível e eu acho que neurologistas, neurologistas pediátricos, estão pulando para cima e para baixo em excitação com isso, você sabe, indo do gene para uma terapia eficaz.Erin Espanha: isto está a acontecer na Lurie Children’s?
Robert Kalb: na verdade está acontecendo em muitos centros, mas nós. Portanto, Luire tem sido um grande jogador neste campo e deixe-me também dizer que agora temos adolescentes e jovens adultos com atrofia muscular espinhal, que estamos tratando em nossa clínica com esses oligonucleotídeos anti-senso. Temos mais de 25 adolescentes e jovens adultos que têm a forma mais suave de atrofia muscular espinhal e estamos administrando oligonucleotídeos anti-senso a eles e eles nos dizem que eles estão se sentindo mais fortes. É incrível. É absolutamente incrível. Então, eu vejo isso como um caminho muito razoável será que vai haver solavancos ao longo da estrada? Claro que há. Outras tecnologias irão complementar oligos antissense? Provavelmente. Quem sabe? CRISPR / Cas9, quem sabe? Mas há um caminho claro aqui e é por isso que acho que vamos ter terapias eficazes num futuro relativamente próximo.Erin Espanha: apenas me diga um pouco sobre onde sua pesquisa, até onde ela chegou nas últimas décadas e onde você está agora.Robert Kalb: Vamos começar por dizer que a maioria da maioria das pessoas que têm ALS forma esporádica da doença, o que significa que não há nenhuma clara de causa genética e cerca de 10 ou 15 por cento, há uma clara único gene, que é uma mutação que causa a doença e você pode controlar através de uma família, por isso todos os nossos modelos de doenças, de modo que você precisa, se você estiver indo para estudar a doença em um mouse ou um rato ou em cultura de tecidos ou de alguma de uma variedade de outras ferramentas, manipulação genética de organismos, você tem que criar esse modelo por meio da manipulação do gene que estava com defeito, em pacientes com doença familial. Então todos os nossos modelos são baseados em doenças familiares. Usamos basicamente três plataformas diferentes. Usamos este organismo modelo chamado C. elegans, caenorhabditis elegans. É um verme minúsculo que vive no solo. A propósito, seis prémios Nobel foram atribuídos por trabalho com C. elegans. Erin Espanha: é um verme muito especial.
Robert Kalb: nós também usamos um modelo primário de cultura de tecidos neuronais, que células nervosas que são derivadas das cordas vertebrais de ratinhos ou ratos. E também fazemos alguns estudos com ratos. Como podem imaginar, o que podemos fazer no sistema geneticamente manipulável acontece muito, muito mais rápido do que o que acontece com os ratos. Eu acho que olhando para os genes que, quando mutado causar familiar ALS, aponta para várias células diferentes processos biológicos que são susceptíveis de ter ido mal na paciente células, acho que um grande problema é a manipulação de misfolded proteínas. Minha perspectiva sobre isso é que as proteínas ou são o cavalo de trabalho da célula. Elas são as coisas que são as moléculas que fazem todo o trabalho em uma célula ou muitos aspectos da biologia celular e elas estão constantemente sendo sintetizadas e constantemente sendo degradadas. E a qualquer momento há uma quantidade de uma proteína em uma célula, mas essa quantidade é regulada por quantas novas cópias das proteínas estão sendo feitas e quão rápido essa proteína está sendo degradada. E assim como um carro desgasta-se ao longo do tempo, uma proteína ou uma parte de um carro vai desgastar-se ao longo do tempo, devido ao uso, uma proteína, vai acumular danos ou não vai funcionar tão bem ao longo do tempo. E então a razão para se livrar de proteínas, degradar-se então é para mantê-las frescas, para manter, você sabe, a bateria está completamente alimentada e os cilindros bem limpos. Pensamos que um grande problema na Ela é o reconhecimento das proteínas danificadas e a sua eliminação. E como este processo de eliminação ou o reconhecimento e o processo de eliminação são prejudicados, o que acaba acontecendo é uma acumulação de proteínas danificadas e células não gostam disso. As células são muito infelizes quando as proteínas danificadas mal dobradas se acumulam. E este é na verdade um tema comum para todas as doenças neurodegenerativas e na verdade muitas doenças que nem envolvem o sistema nervoso. É a acumulação de proteínas danificadas mal dobradas. E assim uma parte da pesquisa em meu laboratório se concentra em como essas proteínas são reconhecidas, como elas são trazidas para a unidade de eliminação as células têm uma unidade de eliminação de lixo e se algum desses genes que encontramos pode se tornar alvo de drogas. Se pudesse facilitar o reconhecimento e degradação de uma proteína e esse processo de reconhecimento pudesse ser drogado, se pudéssemos fazer uma droga que acelerasse esse processo, pensamos que isso seria uma oportunidade para tratar pacientes. E então estamos muito ativamente envolvidos nesses aspectos.Erin Espanha: temos vários laboratórios aqui que fazem parte do centro. Estão todos a trabalhar em diferentes aspectos da ALS. Conta-me um pouco sobre as pessoas que tens agora no centro dos investigadores e no que estão a trabalhar. Estão a trabalhar em coisas excitantes.Robert Kalb: vou começar com o mais júnior e ir para o mais sénior. Assim, Evangelos Kiskinis Kiskinis é um professor assistente no departamento de Neurologia. Ele está muito interessado em usar modelos de ALS que são baseados em células humanas. Então há a tecnologia para pegar células da pele humana e transformá-las em neurônios motores humanos e cultivá-las em um prato e, em seguida, interrogar o que elas estão fazendo corretamente a partir de uma perspectiva biológica celular e o que está dando errado. E assim Evangelos é realmente um líder no campo disso, o que é conhecido como neurônios motores derivados de células estaminais pluripotentes induzidas. E foi apoiado pela Fundação Les Turner e acabou de receber uma bolsa da NIH. Então sabes, ele é uma superestrela em ascensão se já não é uma superestrela. Hande Ozdinler é um pouco mais sénior. Ela estuda o neurônio motor superior. Então, como eu disse, a doença é uma doença dos neurônios de comando ou dos neurônios motores superiores, bem como dos neurônios motores inferiores. E ela concebeu alguns modelos incrivelmente inteligentes de um rato para olhar para a doença do neurônio motor superior. E quais são os determinantes da sobrevivência desses eus? Há outro investigador Han-Xiang Deng que é parcialmente independente de outro laboratório. Ele fez um trabalho incrivelmente fabuloso Identificando novos genes que causam ALS e fazendo modelos de ratos deles. E parte disso, como parte de uma parceria com um investigador mais sênior, Dr. Teepu Siddique, Siddique está na Northwestern há décadas. Ele fazia parte da equipe que encontrou o gene original, o primeiro gene que, quando mutado, causa mutações na ela familiar em um gene chamado SOD, sod. Dr. Siddique está ativamente envolvido tanto no nível animal quanto em aspectos biológicos mais moleculares da doença do neurônio motor.Erin Espanha: você disse antes que gosta de problemas difíceis de resolver. Tu és um pouco, na verdade, viste-te a fazer as palavras cruzadas do New York Times Quando eu estava a entrar aqui. Isso sempre foi uma característica de personalidade para ti, uma espécie de solucionador de quebra-cabeças a tentar resolver problemas difíceis?Robert Kalb: gosto de ser Sherlock Holmes. Gosto de um puzzle difícil. Eu gosto de obter o feedback positivo, o positivo quando eu colocar a última palavra no quebra-cabeça palavras também, e não estamos terminados com ela. Mas também acho que precisas, eu vejo como uma maratona, tu precisas de ir por muito tempo aqui. Se fosse fácil, já teríamos a resposta. Se houvesse uma coisa óbvia, nós já teríamos a resposta e não temos, e isso apenas fala do incrivelmente complexo, da incrível complexidade das células e desta forma bizarra, elas são realmente lindas lá dentro. Quero dizer, eles fazem todo o tipo de coisas realmente incríveis, mas você tem que reconhecer que lá eles tiveram bilhões de anos de evolução para se tornar muito bom no que eles fazem e nós temos agora todas as ferramentas incrivelmente poderosas para cavar dentro e descobrir o que está acontecendo. E eu me comprometo, eu acho, eu acho que todo mundo na clínica ou os médicos, Senda Driss e Mike Li e Teepu Siddique e a mim, e Robert Sufit, eu acho que estamos todos muito empenhados para cuidar dos pacientes e ir de longo pendurado lá e a vontade de ver até o fim e esse é o meu objetivo é chegar até o fim, para colocar-me fora do negócio.Erin Spain: para saber mais sobre a pesquisa do Dr. Kalb, confira a última edição da revista Northwestern Medicine e descobertas. Sou a Erin Spain. Obrigado por me ouvires.