Erin Spanyolország: Ez áttörések, podcast Northwestern University Feinberg School of Medicine. Erin Spain vagyok, az áttörések hírlevelének szerkesztője. Az amyotrophiás laterális szklerózis, az ALS vagy Lou Gehrig-betegség a motoros neuronbetegségek egyik legsúlyosabb betegsége. Gyorsan haladhat a diagnózis után csak három-öt évvel várható élettartammal. A Northwesternben sürgősség van, hogy tanulmányozzuk, jobban megértsük és kezeljük ezt a betegséget egy új Kari taggal, aki az utat vezeti.
Robert Kalb: Robert Kalb vagyok. Neurológia professzor vagyok a Northwestern Egyetem Feinberg Orvostudományi Karán. Én vagyok a neuromuszkuláris gyógyszer osztályvezetője és a Les Turner ALS Központ igazgatója.
Erin Spanyolország: beszéljünk egy kicsit az ALS-ről. Le tudná írni egy als-es személyt, és hogyan diagnosztizálná őket?
Robert Kalb: Az ALS vagy az amyotrophiás laterális szklerózis egy degeneratív rendellenesség, neuromuszkuláris rendellenesség, ahol a betegek fokozatosan gyengülnek, és ez a motoros neuronok és a neuronok szelektív elvesztésének köszönhető, amelyek utasítják a motoros neuronokat, hogy mit tegyenek. Tehát van egy felső motoros neuron, ez az oktató, és az alsó motoros neuron, ami az izomsejtekhez kapcsolódik, mindkét idegsejt sebezhető ebben a betegségben, és fokozatosan meghal, ami progresszív gyengeséghez vezet. Jellemzően a halál oka annak a képtelenségnek köszönhető, hogy elegendő oxigént kap, mert a légzés is károsodott. Ez egy neurodegeneratív betegségek családjának része, amely magában foglalja az Alzheimer-kórt vagy a Parkinson-kórt vagy a Huntington-kórt. Ezek mind felnőttkori idegsejt-rendellenességek. Ami megkülönbözteti őket, az az, hogy a haldokló idegsejtek populációja mindegyik rendellenességre specifikus. Bár megtanuljuk, hogy sok átfedés van közöttük. Szóval vannak betegek ALS, hogy néha parkinson funkciók, vagy az emberek, hogy egy típusú demencia úgynevezett frontotemporalis demencia, amely úgy néz ki, mint az Alzheimer-kór, de valójában nem pontosan ugyanaz. A frontaltemporális demenciában szenvedő egyének közül néhánynak ALS-je is lesz. Tehát úgy gondolom, hogy ahogy egyre jobbá váltunk abban, hogy hosszabb ideig életben tartsuk az embereket a jobb és jobb beavatkozások miatt, amelyeket látunk, hogy ezek a betegségek, a betegségek közötti határok gyakran elmosódnak.
Erin Spanyolország: ha valaki északnyugat felé érkezik, és az ALS-be, a Les Turner ALS központba érkezik, mi történik ezután?
Robert Kalb: tehát az ALS klinikai diagnózis. Nincs teszt, nincs vérvizsgálat. Nincs képalkotó vizsgálat. Nincs elektrofiziológiai vizsgálat, ami a diagnózist. Ez a jelek és tünetek csillagképe. A csillagkép a kérdés, hogy egy páciens leírja, tudod, úgy érzem, nem helyes, vagy nem helyes, nem lehet x, y, z. Ezek azok a tünetek, ezek a dolgok, hogy egy neurológus vizsgálata során a beteg azt mondja, ó, hát ez nem igaz, vagy nincs szenzoros tünetek, így a diagnózis ALS által kivételével egyéb okok, valamint összeszerelés, mind a tények együtt, egy egységben. Általában a betegek először a háziorvosukat látják, és azt mondják, hogy talán a kezem nem működik jól, vagy nem tudok helyesen járni, vagy nehezen tudom megfogalmazni a beszédemet vagy a nyelésemet. Gyakran előfordul, hogy egy személy, egy neurológus úgy dönt, hogy ezek a tünetek neurológiai szférába tartoznak. Gyakorlatilag minden neurológus képes lesz az ALS diagnosztizálására, de mivel ez egy viszonylag ritka betegség, akkor klinikailag egy orvos csak 10 évente egyszer láthat egy beteget. Ezért biztosak akarnak lenni abban, hogy mielőtt ezt a szörnyű diagnózist hozzárendelnék, hogy a diagnózis helyes. Aztán ezen a ponton gyakran hivatkoznak egy speciálisabb helyre, mint a Northwestern. És tudod, van egy klinikánk, ahol egyszerre több száz ALS-es beteg van. Sok-sok orvos, akik elég tapasztalt diagnózis, diagnosztizálása és kezelése ALS. Tudod, ha valaki eljut a klinikánkra, és összegyűjtjük az összes információt, és a pozitív és negatív eredményeket, biztosak vagyunk benne, hogy egy személy, tudod, ha valakinek van ALS-je, akkor meg tudjuk adni nekik a diagnózist. Aztán, miután beiratkoztak az ALS klinikára, különféle szolgáltatásokat és támogatást kaphatnak a Les Turner Központon keresztül. Tehát ez a jótékonysági szervezet, amely támogatja a betegellátás, valamint egy alapvető tudományos kutatás. A modell, amit ismert, mint egy multidiszciplináris klinika, így a beteg egy ALS, neurológus, valamint talán a tüdő orvos, aztán egy gyógytornász, illetve foglalkozási terapeuta egy logopédus, valamint a táplálkozás egy adott személy egy speciális, a táplálkozás, mert ez fontos a betegség. Eszközök, kommunikáció, szociális munka, pszichológiai segítségnyújtás, tudod, ezek, integráljuk ezeket a szolgáltatásokat, hogy az életminőséget a lehető legjobbá tegyük. És, és azt hiszem, ez egy hosszú nap, de ez egy nagyon gyümölcsöző nap a betegek, mert kap egy csomó belőle. Aztán vannak olyan otthoni szolgáltatások, amelyeket a Les Turner Központon keresztül is nyújtanak. Látogatások, tudod, egy embernek szüksége van egy rámpára? Fel-le megyek a lépcsőn. Ezek mind része ennek az átfogó multidiszciplináris szolgáltatásnak, amelyet nyújtunk.
Erin Spanyolország: hogyan bánsz valakivel? Melyek azok a jelenlegi kezelések, amelyek meghosszabbíthatják az életet, vagy növelhetik az életminőséget?
Robert Kalb: A jó hír az, hogy az elmúlt évtizedekben sokkal többet tudtunk meg a betegségről. Nagyon jók vagyunk abban, hogy felkészüljünk a betegek szükségleteire, olyan eszközökre, amelyek segítenek az embereknek mozogni és biztonságosan mozogni, és biztosítják, hogy az étel a megfelelő csőbe kerüljön. Vannak légzési segédeszközök. Úgy gondolom, hogy nagyszerű dolgokat tettek és javították az életminőséget, de nem hiszem, hogy valóban alapvető változást hoztunk volna a betegség ívében. Úgy gondolom, hogy alapvetően az ALS-ben szenvedő egyének többségénél ez azt jelenti, hogy három-öt évük van a diagnózis kezdetétől a halálig.
Erin Spanyolország: ezért olyan fontos a kutatás.
Robert Kalb: igaz, a kulcs itt az, hogy megértsük a mögöttes alapvető biológiát, ami rosszul megy a motoros neuronokban és sejtekben, amelyek támogatják őket és beavatkoznak. Azt hiszem, most jobb helyen vagyunk, mint valaha. Úgy értem, ez egy hihetetlenül izgalmas időszak az alapkutatás számára, valamint az alapvető tudományos megfigyelések új terápiákra történő fordítására.
Erin Spanyolország: nagyon biztos benne, hogy az ALS gyógyítása vagy nagyon hatékony kezelése lesz. Talán lesz valami új, amint öt év múlva. Azt mondtad. Mitől vagy ilyen optimista?
Robert Kalb: biztos vagyok benne, hogy egy bizonyos ponton lesz egy tabletta, reggel veszi a tablettát, naponta egyszer a betegségben soha nem halad előre. Ebben biztos vagyok, de akár hat év múlva, akár 15 év múlva, ezt nem látom a kristálygömbön, és nem tudom megjósolni. Vannak azonban más technológiák, különösen az úgynevezett antiszense oligonukleotidok vagy ASOs, amelyek szerintem mesésen erősek lesznek az ALS betegek kezelésére. Tehát az elején, mi fog történni, meg fogom jósolni, hogy az antiszensz oligoszokat a családi betegségformákban szenvedő betegek kezelésére fogják használni. Ismerjük a mutáns gént, tervezünk egy antiszense oligoszt, hogy megcélozzuk azt a gént, hogy csökkentsük annak a génnek a bőségét. A toxikus gén bőségének csökkentésével kevesebb toxicitásnak kell lennie. És azért vagyok nagyon magas ezen a technológián, mert már van egy példa erre a munkára. Van egy gyermekkori betegség, amit spinális izomsorvadásnak neveznek. Ez egy gyermekkori motoros neuron betegség. Az elmúlt 20 évben genetikai rendellenességgel azonosítottuk a gerinc izomsorvadásában. Állatmodelleket dolgoztunk ki a gerinc izomsorvadásáról. Kidolgoztunk antiszense oligonukleotidokat, amelyeket állati modellekben korrigáltunk. Az emberi lényeknek adtuk, és alapvető változást hozott a gyermekek SMA-jában. Alapvetően gyógyítunk, vagy nagy hatással vagyunk a gerincizom-atrófiában szenvedő gyermekekre és csecsemőkre. Tehát ez egy sablon. Tudom, hogy ez az út működik. Azonosítsa a mutáns gént, dolgozzon ki olyan terápiákat, amelyeket antiszenzív oligoszokkal használnak, adják őket a betegeknek. A betegek jobban lesznek. Tehát, hogy az út előttem, azt hiszem, hogy ez túlnyomórészt valószínű, hogy az antiszensz oligos technológiák lesz hasznos a betegek ALS az elején, az alacsonyan lógó gyümölcs lesz egyének családi formája a betegség, de azt hiszem, amint megtudjuk, hogy egyre több a biológia keressük célok a laborban, hogy nem familiáris, hogy mi lesz a cél őket antiszensz oligos. Szóval én nagyon magas, hogy a technológia.
Erin Spanyolország: Ez a történet libabőröket adott nekem. Hol csinálják ezt? Most csak kíváncsi vagyok, hol végzik ezt a kutatást a gyerekekkel?
Robert Kalb: Nancy Kuntz és Vamshi Rao voltak az SMA világának meghatározó szereplői. Ez történt, tehát ez egy. Ez egy nagyszerű történet. Ez tényleg egy hihetetlen sikertörténet, és úgy gondolom, hogy a neurológusok, a gyermekgyógyászok, izgatottan ugrálnak fel-le ezzel, tudod, a géntől a hatékony terápiáig.
Erin Spanyolország: ez történik a Lurie Children ‘ s-nél?
Robert Kalb: valójában sok központban történik, de mi. Tehát Luire jelentős szerepet játszott ezen a területen, és hadd mondjam el azt is, hogy most már vannak tizenévesek és fiatal felnőttek gerincizom-atrófiával, amelyeket klinikánkon kezelünk ezekkel az antiszense oligonukleotidokkal. Több mint 25 tizenéves és fiatal felnőttünk van, akiknek enyhébb formája van a gerincizomsorvadásnak, és antiszensz oligonukleotidokat adunk nekik, és azt mondják, hogy erősebbnek érzik magukat. Úgy értem, ez hihetetlen. Ez teljesen hihetetlen. Szóval, úgy látom, hogy ez egy nagyon ésszerű út, lesznek-e dudorok az út mentén? Persze, hogy vannak. Más technológiák kiegészítik az antiszenzív oligoszokat? Valószínűleg. Talán ki tudja? CRISPR / Cas9, ki tudja? De itt van egy világos út, ezért gondolom, hogy a viszonylag közeli jövőben hatékony terápiákkal fogunk rendelkezni.
Erin Spain: csak mesélj egy kicsit arról, hogy hol van a kutatásod, milyen messzire jutott az elmúlt évtizedekben, és hol vagy most.
Robert Kalb: Kezdjük azzal, hogy a legtöbb a legtöbb egyének, akik ALS szórványos formája a betegség, ami azt jelenti, hogy nincs egyértelmű genetikai ok, illetve arról, hogy 10, vagy 15 százalékos, van egy világos egyetlen gén, amely mutáns okozza, a betegség nyomon követheti végig a családdal, mind a modellek, a betegség, így kell, ha meg akarsz tanulni a betegség egy egér vagy patkány vagy szövet kultúra, vagy a különböző egyéb eszközök genetikailag manipulálni szervezetek, létre kell hoznia, hogy a modell által manipulálni a gént, ami hibás volt, a betegek örökletes betegség. Tehát minden modellünk családi betegségen alapul. Alapvetően három különböző platformot használunk. Ezt a C. elegans, caenorhabditis elegans nevű modellszervezetet használjuk. Ez egy pici féreg, ami a talajban él. Egyébként hat Nobel-díjat ítéltek oda a C. elegans használatával végzett munkáért.
Erin Spanyolország: ez nagyon különleges féreg.
Robert Kalb: elsődleges neuronszövet-tenyésztési modelleket is használunk, amelyek az egerek vagy patkányok gerincvelőjéből származó idegsejtek. És mi is csinálunk néhány vizsgálatot egerekkel. Ahogy el tudná képzelni, mit tehetünk a genetikailag manipulálható rendszerben sokkal, sokkal gyorsabban történik, mint ami az egerekkel történik. Azt hiszem, hogy nézi a gének, amikor mutáns, mert familiáris ALS, arra utal, hogy a több különböző sejt biológiai folyamatok, amelyek valószínű, hogy félresikerült a beteg sejtek, azt hiszem, a fő probléma az, hogy a kezelése rosszul hajtogatott fehérjék. Az én szempontom az, hogy a fehérjék vagy a sejt igáslova. Ezek azok a molekulák, amelyek egy sejtben vagy a sejtbiológia számos területén végeznek minden munkát, és folyamatosan szintetizálódnak és folyamatosan lebomlanak. És bármikor van egy bizonyos mennyiségű fehérje egy sejtben, de ezt az összeget az szabályozza, hogy hány új példányt készítenek a fehérjékből, és milyen gyorsan bomlik le a fehérje. Csakúgy, mint egy autó idővel elhasználódik, a fehérje vagy az autó egy része idővel elhasználódik, a használat miatt a fehérje felhalmozódik, vagy idővel nem fog működni. Ezért a fehérjéktől való megszabadulás, a lebomlás oka az, hogy frissen tartsuk őket, hogy az akkumulátor teljesen működőképes legyen, a hengerek pedig szépek és tiszták legyenek. Úgy gondoljuk, hogy az ALS egyik fő problémája a sérült fehérjék felismerése és ártalmatlanítása. És mivel ez az ártalmatlanítási folyamat vagy a felismerési és ártalmatlanítási folyamat károsodott, ami végül megtörténik, Az a sérült fehérjék felhalmozódása, és a sejtek nem szeretik ezt. A sejtek nagyon boldogtalanok, amikor a sérült fehérjék felhalmozódnak. És ez valójában egy közös téma minden neurodegeneratív betegség és valójában sok betegség, hogy még nem vonja be az idegrendszert. Ez a felhalmozódott sérült fehérjék felhalmozódása. A laboromban végzett kutatások egy része arra összpontosít, hogy hogyan ismerik fel ezeket a fehérjéket, hogyan kerülnek a hulladékkezelő egység sejtjeibe, van-e szemétgyűjtő egységük, és ha az általunk talált gének bármelyike kábítószer célponttá válhat. Ha megkönnyítené egy fehérje felismerését és lebomlását, és az elismerési folyamatot be lehetne drogozni, ha olyan gyógyszert tudnánk készíteni, amely felgyorsítaná ezt a folyamatot, úgy gondoljuk, hogy ez lehetőséget jelent a betegek kezelésére. Tehát nagyon aktívan részt veszünk ezekben a szempontokban.
Erin Spanyolország: több laboratóriumunk van itt, amelyek a központ részét képezik. Mindannyian az ALS különböző aspektusain dolgoznak. Meséljen egy kicsit azokról az emberekről, akik most a nyomozók középpontjában állnak, és hogy min dolgoznak. Izgalmas dolgokon dolgoznak.
Robert Kalb: a legeslegjobbal kezdem, és a legeslegjobbal megyek. Tehát Evangelos Kiskinis Kiskinis a neurológiai Tanszék adjunktusa. Nagyon érdekli az emberi sejteken alapuló ALS modellek használata. Szóval a technológia figyelembe emberi bőr sejtek fordult, emberi mozgató neuronok, valamint a növekvő őket egy tálban, majd kihallgatja, mit csinálnak megfelelően a sejt biológiai szempontból, illetve, hogy mit próbál. Így Evangelosz valóban vezető szerepet tölt be ezen a területen, amit indukált pluripotens őssejtből származó motoros neuronoknak neveznek. A Les Turner Alapítvány támogatta, és most kapott egy jelentős NIH-támogatást. Szóval tudod, ő egy kezdő szupersztár, ha ő nem egy szupersztár már. Hande Ozdinler egy kicsit idősebb. Felső motoros neuront tanul. Tehát, mint mondtam, a betegség a parancs neuronok vagy a felső motoros neuronok, valamint az alsó motoros neuronok betegsége. És kitalált néhány hihetetlenül okos egérmodellt a felső motoros neuronok betegségeinek vizsgálatára. És mik azok a meghatározói a túlélésnek. Van egy másik nyomozó, Han-Xiang Deng, aki részben független egy másik labortól. Hihetetlenül mesés munkát végzett az ALS-t okozó új gének azonosításával, és egérmodelleket készített róluk. Ennek része, hogy egy idősebb nyomozóval, Dr. Teepu Siddique-vel való partnerség részeként Siddique évtizedek óta a Northwestern-ben van. Tagja volt annak a csapatnak, amely megtalálta az eredeti gént, az első gént, amely mutáció esetén családi ALS mutációkat okoz a SOD nevű génben, sod. Dr. A Siddique aktívan részt vesz mind az állati szinten, mind a motoros neuronbetegség molekuláris biológiai aspektusaiban.
Erin Spanyolország: korábban azt mondtad, hogy szereted a nehéz problémákat megoldani. Te egy kicsit egy, valójában láttam csinál a New York Times keresztrejtvény, amikor sétáltam ide. Ez mindig is személyiségvonás volt az Ön számára, egyfajta puzzle-megoldó, aki megpróbálja megoldani a nehéz problémákat?
Robert Kalb: szeretek Sherlock Holmes lenni. Szeretem a nehéz puzzle. Szeretem megkapni a pozitív, pozitív visszajelzéseket, amikor az utolsó szót a keresztrejtvénybe teszem, és még nem végeztünk ott az ALS-szel. De azt is gondolom, hogy meg kell, nézem, mint egy maraton, meg kell menni sokáig itt. Ha könnyű lenne, már megkaptuk volna a választ. Ha lenne egy nyilvánvaló dolog, már megkaptuk volna a választ, de nem, és ez csak a sejtek hihetetlenül bonyolultságáról, hihetetlen bonyolultságáról szól, és ebben a bizarr módon nagyon szépek ott. Azt jelenti, hogy mindenféle tényleg hihetetlen dolog, de el kell ismerni, hogy ott már volt több milliárd éves evolúció, hogy nagyon jó, amit csinálnak, mi pedig most, hogy a hihetetlenül erős eszközök ásni be, hogy megtudjuk, mi folyik itt. És elkötelezett vagyok, azt hiszem, mindenki a klinikán, vagy az orvosok, Senda Driss, Mike Li és Teepu Siddique, és én és Robert Sufit, azt hiszem, mindannyian nagyon elkötelezett, hogy vigyázzon a betegek és megy sokáig lóg ott, és hajlandó látni, hogy a végén, és ez a célom, hogy a végén, hogy a végén, hogy tegye magam az üzletből.
Erin Spain: Ha többet szeretne megtudni Dr. Kalb kutatásáról, nézze meg a Northwestern Medicine magazin legújabb számát és az áttöréseket. Erin Spain vagyok. Köszönöm, hogy meghallgatott.