Erin Spanien: Dette er gennembrud, en podcast fra det Nordvestlige Universitet Feinberg School of Medicine. Jeg er Erin Spanien, redaktør af gennembrud nyhedsbrev. Amyotrofisk lateral sklerose, ALS eller Lou Gehrigs sygdom er en af de mest alvorlige af motoriske neuronsygdomme. Kan udvikle sig hurtigt med forventet levetid på kun tre til fem år efter diagnosen. Der er en følelse af haster her i det nordvestlige for at studere, bedre forstå og behandle denne sygdom med et nyt fakultetsmedlem, der fører vejen.
Robert Kalb: jeg er Robert Kalb. Jeg er professor i neurologi ved det Nordvestlige Universitet Feinberg School of Medicine. Jeg er afdelingschef for neuromuskulær medicin og direktør for Les Turner ALS Center.
Erin Spanien: lad os tale lidt om ALS. Kan du beskrive en person med ALS, og hvordan diagnosticerer du dem?
Robert Kalb: ALS eller amyotrofisk lateral sklerose er en degenerativ lidelse, neuromuskulær lidelse, hvor patienter bliver gradvist svage, og det skyldes det selektive tab af motoriske neuroner og neuronerne, der instruerer de motoriske neuroner, hvad de skal gøre. Så der er en øvre motorneuron, det er instruktøren, og den nedre motorneuron, der er forbundet med muskelceller, i begge disse nerveceller er sårbare i denne sygdom og dør gradvist, hvilket fører til progressiv svaghed. Dødsårsagen skyldes typisk manglende evne til at få nok ilt ind, fordi vejrtrækningen også er nedsat. Det er en del af en familie af neurodegenerative sygdomme, som omfatter Parkinsons sygdom eller Huntingtons sygdom. Det er alle nervecelleforstyrrelser hos voksne. Hvad der adskiller dem er, at populationen af nerveceller, der dør, er specifik for hver af disse lidelser. Selvom vi lærer, at der er meget overlapning mellem dem. Så der er patienter, der har ALS, der undertiden vil have Parkinson-træk, eller mennesker, der har en type demens kaldet frontotemporal demens, der ligner demens, men det er faktisk ikke nøjagtigt det samme. Og nogle af de personer med frontaltemporal demens vil også have ALS. Så jeg tror, at når vi er blevet bedre til at holde folk i LIVE over længere perioder på grund af bedre og bedre indgreb, som vi ser, at disse sygdomme, grænserne mellem disse sygdomme, ofte er sløret.
Erin Spanien: når nogen kommer til nordvestlige og de kommer til ALS, Les Turner ALS Center, Hvad sker der så?
Robert Kalb: så ALS er en klinisk diagnose. Der er ingen test, der er ingen blodprøve. Der er ingen billeddannelsestest. Der er ingen elektrofysiologisk test, der gør diagnosen. Det er en konstellation af tegn og symptomer. Det er en kombination af disse symptomer og tegn, den slags ting, som en neurolog, når han undersøger en patient, vil sige, Åh, det er ikke rigtigt, eller der er der er ingen sensoriske symptomer, og derfor stilles diagnosen ALS ved at udelukke andre årsager og samle alle fakta sammen i en enhed. Typisk vil patienter først se deres praktiserende læge og sige, du ved, måske min, min hånd fungerer ikke godt, eller Jeg kan ikke gå korrekt, eller jeg har svært ved at formulere min Tale eller sluge. Ofte hvad der sker er en person henvises til, en neurolog, beslutter, at disse symptomer hører til i en neurologisk sfære. Næsten alle neurologer vil være i stand til at stille diagnosen ALS, men fordi det er en relativt sjælden sygdom, kan du klinisk en praktiserende læge kun se en patient en gang hvert 10.år. Og så de, de, de vil være sikre på, før de tildeler denne forfærdelige diagnose, at diagnosen er korrekt. Og så på det tidspunkt bliver de ofte henvist til et mere specialiseret sted som det nordvestlige. Og du ved, vi har en klinik, der har hundredvis af patienter med ALS ad gangen. Mange, mange læger, der er ret erfarne i diagnose, diagnosticering og styring af ALS. Du ved, når en person kommer til vores klinik, og vi samler alle informationsstykkerne og inkluderer de positive og de negative resultater, vi er temmelig sikre på, at, at en person vil, du ved, hvis en person har ALS, at vi kan give dem den diagnose. Og så når de først er tilmeldt als-klinikken, kan de få en række tjenester og support gennem Les Turner Center. Så dette er velgørenheden, der understøtter patientens pleje såvel som en grundlæggende videnskabelig forskning. Og modellen er det, der er kendt som en tværfaglig klinik, så en patient vil se en ALS, en neurolog og måske også en lungelæge og derefter en fysioterapeut og en ergoterapeut og en taleterapeut og i ernæring hos en person med speciale i ernæring, fordi dette er vigtigt i sygdom. Enheder, kommunikation, socialt arbejde, psykologhjælp, du ved, disse er, vi integrerer alle disse tjenester for at gøre livskvaliteten den bedste, vi overhovedet kan. Og det tror jeg, det er en lang dag, men det er en meget frugtbar dag for patienterne, fordi de får meget ud af det. Og så er der hjemmetjenester, der også leveres gennem Les Turner Center. Besøg, du ved, har en person brug for en rampe? Jeg står op og ned ad trappen. Disse er alle en del af denne omfattende tværfaglige service, som vi leverer.
Erin Spanien: hvordan behandler du nogen? Hvad er de nuværende behandlinger derude, der enten kan forlænge livet eller øge livskvaliteten?
Robert Kalb: Den gode nyhed er, at vi har lært meget mere om sygdommen i de sidste årtier. Vi er meget gode til at forudse, hvad patienternes behov er, for enheder, der hjælper folk med at bevæge sig rundt og bevæge sig sikkert og for at sikre, at mad går ned i det rigtige rør. Der er åndedrætshjælpsenheder. Jeg tror, at de har gjort store ting og forbedret livskvaliteten, men jeg tror ikke, at vi virkelig har foretaget en grundlæggende ændring i sygdomsbuen. Jeg tror, at dybest set for de fleste personer, der har ALS, betyder det, at de har tre til fem år fra diagnosens begyndelse til døden.
Erin Spanien: og derfor er forskning så vigtig.
Robert Kalb: højre, nøglen her er at forstå den underliggende grundlæggende biologi, der går galt i motorneuroner og celler, der støtter dem og griber ind. Jeg tror, at vi er et bedre sted nu, end vi nogensinde har været. Jeg mener, det er en utrolig spændende tid for grundvidenskabelig forskning og også for at oversætte disse grundlæggende videnskabelige observationer til nye terapier.
Erin Spanien: du er meget sikker på, at der vil være en kur eller en meget effektiv behandling for ALS. Måske kommer der noget nyt om fem år. Det har du sagt. Hvad gør dig så optimistisk?
Robert Kalb: jeg er helt sikker på, at der på et tidspunkt vil være en pille, du tager pillen om morgenen, en gang om dagen i sygdommen aldrig skrider frem. Jeg er sikker på det, men om det er seks år fra nu eller 15 år fra nu, Kan jeg ikke se det ind i krystalkuglen og gøre den forudsigelse. Der er dog andre teknologier, specifikt noget, der hedder antisense oligonukleotider eller ASOs, som jeg tror vil være fabelagtigt magtfulde til behandling af ALS-patienter. Så i begyndelsen, hvad der vil ske, er, jeg har tænkt mig at forudsige, at antisense oligos vil blive brugt til at behandle patienter med familiære former for sygdom. Vi kender det mutante gen, vi designer en antisense oligos til at målrette det gen, for at reducere overflod af det gen. Og ved at reducere overflod af det toksiske gen, bør der være mindre toksicitet. Og grunden til at jeg er meget høj på denne teknologi er, at der allerede er et eksempel på dette arbejde. Der er en barndomssygdom kaldet spinal muskelatrofi. Det er en barndom motor neuron sygdom. I løbet af de sidste 20 år har vi identificeret med en genetisk abnormitet er i spinal muskelatrofi. Vi har udtænkt dyremodeller for spinal muskelatrofi. Vi har udtænkt antisense oligonukleotider, som korrigeret i dyremodeller. Vi har givet det til mennesker, og det har haft en grundlæggende ændring i løbet af SMA hos børn. Vi helbreder dybest set eller har en enorm indflydelse på børn og spædbørn med spinal muskelatrofi. Så dette er en skabelon. Dette er en vej, jeg ved fungerer. Identificer det mutante gen, udtænke terapier, der anvendes antisense oligos, give dem til patienter. Patienterne bliver bedre. Så med den Vej foran mig tror jeg, at det er overvældende sandsynligt, at antisense oligos teknologier vil vise sig at være nyttige for patienter med ALS i starten, den lavthængende frugt vil være personer med familiære sygdomsformer, men jeg tror, når vi lærer mere og mere om den grundlæggende biologi og vi leder efter mål i mit laboratorium, der ikke er familiære, at vi vil være i stand til at målrette dem med antisense oligos. Så jeg er meget høj på den teknologi.
Erin Spanien: den historie kan give mig gåsehud. Hvor gør de det? Jeg er bare nysgerrig nu, hvor laver de den forskning med børnene?Robert Kalb: Nancy Kunts og Vamshi Rao har været store aktører i SMA verden. Dette er sket, så dette er en. Dette er en stor historie. Dette er virkelig en utrolig succeshistorie, og jeg tror, at neurologer, pædiatriske neurologer, hopper op og ned i spænding med dette, du ved, går fra genet til en effektiv terapi.
Erin Spanien: dette sker på Lurie Children ‘ s?
Robert Kalb: det sker faktisk i mange centre, men vi. Så Luire har været en vigtig aktør på dette område, og lad mig også sige, at vi nu har teenagere og unge voksne med spinal muskelatrofi, som vi behandler i vores klinik med disse antisense oligonukleotider. Vi har mere end 25 teenagere og unge voksne, der har den mildere form for spinal muskelatrofi, og vi administrerer antisense oligonukleotider til dem, og de fortæller os, at de føler sig stærkere. Jeg mener, det er utroligt. Det er helt utroligt. Så jeg ser dette som en meget rimelig vej vil der være bump langs vejen? Selvfølgelig er der. Vil andre teknologier supplere antisense oligos? Sandsynligvis. Måske hvem ved? CRISPR / Cas9, hvem ved? Men men der er en klar vej her, og det er derfor, jeg tror, at vi vil have effektive terapier i den relativt nærmeste fremtid.
Erin Spanien: bare fortæl mig lidt om, hvor din forskning, hvor langt det er kommet i de sidste årtier, og hvor du er lige nu.
Robert Kalb: Lad os bare starte med at sige, at de fleste af de fleste individer, der har als sporadisk sygdomsform, hvilket betyder, at der ikke er nogen klar genetisk årsag og omkring 10 eller 15 procent, der er et klart enkelt gen, der er muteret, der forårsager sygdommen, og du kan spore det gennem en familie, så alle vores sygdomsmodeller, så du er nødt til, hvis du skal studere sygdommen hos en mus eller en rotte eller i vævskultur eller et af en række andre værktøjer, genetisk manipulere organismer, skal du oprette den model ved at manipulere genet, der var defekt hos patienter med familiær sygdom. Så alle vores modeller er baseret på familiær sygdom. Vi bruger grundlæggende tre forskellige platforme. Vi bruger denne model organisme kaldet C. elegans, caenorhabditis elegans. Det er en lillebitte lille orm, der lever i jorden. Forresten er der tildelt seks Nobelpriser for arbejde ved hjælp af C. elegans.
Erin Spanien: Det er meget speciel orm.
Robert Kalb: vi bruger også en primær neuron vævskultur modeller, som nerveceller, der er afledt af rygmarven af mus eller rotter. Og vi gør også nogle undersøgelser med mus også. Som du kunne forestille dig, hvad vi kan gøre i det genetisk manipulerbare system sker meget, meget hurtigere end hvad der sker med musene. Jeg tror, at når man ser på de gener, der når muteret forårsager familiær ALS, peger på en række forskellige cellebiologiske processer, der sandsynligvis er gået galt i patientcellerne, tror vi, at et stort problem er håndteringen af forkert foldede proteiner. Mit perspektiv på dette er, at proteiner eller er cellens arbejdshest. De er de ting, de er de molekyler, der gør alt arbejdet i en celle eller mange aspekter af cellebiologi, og de bliver konstant syntetiseret og konstant nedbrudt. Og på et hvilket som helst tidspunkt er der en mængde af et protein i en celle, men den mængde reguleres af, hvor mange nye kopier af proteinerne der laves, og hvor hurtigt proteinet nedbrydes. Og ligesom en bil slides over tid, vil et protein eller en del af en bil slides over tid på grund af brug, et protein, akkumulere skade eller vil ikke fungere så godt over tid. Og så grunden til at slippe af med proteiner, at nedbryde så er at holde dem friske, at holde, du ved, batteriet er helt drevet og cylindrene pæne og rene. Vi mener, at et stort problem i ALS er anerkendelsen af beskadigede proteiner og bortskaffelse af dem. Og fordi denne bortskaffelsesproces eller genkendelsen og bortskaffelsesprocessen er forringet, er det, der ender med at ske, en ophobning af beskadigede proteiner, og celler kan ikke lide det. Celler er meget utilfredse, når fejlfoldede beskadigede proteiner akkumuleres. Og dette er faktisk et fælles tema for alle neurodegenerative sygdomme og faktisk mange sygdomme, der endda ikke involverer nervesystemet. Det er ophobningen af fejlfoldede beskadigede proteiner. Og så en del af forskningen i mit laboratorium fokuserer på, hvordan disse proteiner genkendes, hvordan de bringes til bortskaffelsesenhedens celler har en affaldsaffaldsenheder, og hvis nogen af de gener, vi har fundet, kunne blive lægemiddelmål. Hvis du kunne lette genkendelsen og nedbrydningen af et protein, og den genkendelsesproces kunne blive bedøvet, hvis vi kunne lave et lægemiddel, der ville fremskynde processen, tror vi, at det vil være en mulighed for behandling af patienter. Og derfor er vi meget aktivt involveret i disse aspekter.
Erin Spanien: vi har flere laboratorier her, der er en del af centret. De er alle slags arbejder på forskellige aspekter af ALS. Fortæl mig lidt om de folk, du har lige nu i centrum af disse efterforskere, og hvad de arbejder på. Nogle spændende ting, de arbejder på.
Robert Kalb: jeg starter med den mest junior og går til den mest senior. Så Evangelos Kiskinis Kiskinis er adjunkt i Neurologiafdelingen. Han er meget interesseret i at bruge modeller af ALS, der er baseret på humane celler. Så der er teknologien til at tage menneskelige hudceller og omdanne dem til menneskelige motorneuroner og dyrke dem i en skål og derefter forhøre, hvad de laver korrekt fra et cellebiologisk perspektiv, og hvad der går galt. Og så er Evangelos virkelig førende inden for dette område, hvad der er kendt som inducerede pluripotente stamcelleafledte motorneuroner. Han er blevet støttet af Les Turner Foundation, og han har lige fået et stort NIH-tilskud. Så du ved, han er en spirende superstjerne, hvis han ikke allerede er en superstjerne. Hande Ossdinler er lidt mere senior. Hun studerer øvre motorneuron. Så som jeg sagde, er sygdommen en sygdom hos kommandoneuronerne eller de øvre motorneuroner såvel som de nedre motorneuroner. Og hun har udtænkt nogle utroligt kloge a-musemodeller til at se på øvre motor neuron sygdom. Og hvad er determinanterne for overlevelse af disse selv. Der er en anden efterforsker, som er delvist uafhængig af et andet laboratorium. Han har gjort noget virkelig utroligt fabelagtigt arbejde med at identificere nye gener, der forårsager ALS og gør musemodeller af dem. Og en del af det, som en del af et partnerskab med en mere senior efterforsker, Dr. Teepu Siddik, Siddik har været i det nordvestlige i årtier. Han var en del af holdet, der fandt det originale gen, det første gen, der når muteret forårsager familiære als-mutationer i et gen kaldet SOD, sod. Dr. Siddik er aktivt involveret i både dyreniveau og mere molekylærbiologiske aspekter af motorneuronsygdom.
Erin Spanien: du sagde før, at du kan lide hårde problemer at løse. Du er lidt af en, faktisk så du gør det nye York Times krydsogtværs, da jeg gik herind. Har det altid været et personlighedstræk for dig, slags en puslespilsløser, der prøver at løse hårde problemer?
Robert Kalb: jeg kan godt lide at være Sherlock Holmes. Jeg kan godt lide et hårdt puslespil. Jeg kan godt lide at få den positive, den positive feedback, når jeg også lægger det sidste ord i krydsordet, og vi er ikke færdige der med ALS. Men også jeg tror, du skal, jeg ser på som et maraton, du skal gå længe her. Hvis det var let, ville vi allerede have svaret. Hvis der var en indlysende ting, ville vi allerede have svaret, og det gør vi ikke, Og det taler bare om det utroligt komplekse, den utrolige kompleksitet af celler og på denne bisarre måde er de virkelig smukke derinde. Jeg mener, de gør alle mulige virkelig utrolige ting, men du er nødt til at erkende, at der har de haft milliarder af års evolution for at blive meget gode til det, de gør, og vi har lige nu alle de utroligt kraftfulde værktøjer til at grave inde og finde ud af, hvad der foregår. Og jeg tror, jeg tror, at alle i klinikken eller lægerne, Senda Driss og Mike Li og Teepu Siddik og mig selv og Robert Sufit, jeg tror, at vi alle er meget engagerede i at tage os af patienterne og gå længe hængende derinde og vilje til at se det igennem til slutningen, og det er mit mål er at komme til slutningen, at sætte mig ud af drift.
Erin Spanien: for at finde ud af mere om Dr. Kalbs forskning, tjek det seneste nummer af det nordvestlige Medicinmagasin og gennembrud. Jeg er Erin Spanien. Tak, fordi du lyttede.