Erin Spain: this is Breakthroughs, a podcast from Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Erin Spain, redaktor biuletynu przełomowego. Stwardnienie zanikowe boczne, ALS lub choroba Lou Gehriga, jest jedną z najpoważniejszych chorób neuronu ruchowego. Może rozwijać się szybko z oczekiwanej długości życia tylko trzy do pięciu lat po diagnozie. W Northwestern jest pilna potrzeba studiowania, lepszego zrozumienia i leczenia tej choroby z nowym członkiem wydziału.
Robert Kalb: Jestem Robert Kalb. Jestem profesorem neurologii na Northwestern University Feinberg School Of Medicine. Jestem szefem Wydziału Medycyny nerwowo-mięśniowej i dyrektorem Centrum ALS les Turner.
porozmawiajmy trochę o ALS. Czy możesz opisać osobę z ALS i jak ją zdiagnozować?
Robert Kalb: ALS lub stwardnienie zanikowe boczne jest zaburzeniem zwyrodnieniowym, zaburzeniem nerwowo-mięśniowym, w którym pacjenci stają się coraz słabsi, a to z powodu selektywnej utraty neuronów ruchowych i neuronów, które instruują neurony ruchowe, co mają robić. Jest więc górny neuron ruchowy, czyli instruktor, i dolny neuron ruchowy, który jest połączony z komórkami mięśniowymi, w obu tych komórkach nerwowych są podatne na tę chorobę i stopniowo umierają, co prowadzi do postępującego osłabienia. Zazwyczaj przyczyną śmierci jest niezdolność do uzyskania wystarczającej ilości tlenu, ponieważ oddychanie jest również upośledzone. Należy do rodziny chorób neurodegeneracyjnych, która obejmuje chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona lub chorobę Huntingtona. To są zaburzenia komórek nerwowych u dorosłych. Wyróżnia je to, że populacja obumierających komórek nerwowych jest specyficzna dla każdego z tych zaburzeń. Chociaż dowiadujemy się, że istnieje wiele nakładania się między nimi. Są więc pacjenci z ALS, u których czasami występują objawy parkinsonizmu lub osoby cierpiące na rodzaj otępienia zwanego otępieniem czołowo-skroniowym, który wygląda jak choroba Alzheimera, ale to nie jest dokładnie to samo. Niektóre z tych osób z demencją przednio-skroniową również będą miały ALS. Myślę, że kiedy staliśmy się lepsi w utrzymywaniu ludzi przy życiu przez dłuższy czas, dzięki coraz lepszym interwencjom, które obserwujemy, te choroby, granice między nimi, często są zatarte.
Kiedy ktoś przychodzi do Northwestern i przychodzi do ALS, Les Turner als Center, co się dzieje dalej?
Robert Kalb: a więc ALS to diagnoza kliniczna. Nie ma badania, nie ma badania krwi. Nie ma badań obrazowych. Nie ma testu elektrofizjologicznego, który by postawił diagnozę. To konstelacja oznak i objawów. Konstelacja problemów, które pacjent opisze, wiesz, nie czuję się dobrze lub to nie jest w porządku, nie mogę zrobić x, y i z. jest to kombinacja tych objawów i oznak, tego rodzaju rzeczy, które neurolog badając pacjenta powie: Och, cóż, to nie jest w porządku, lub nie ma żadnych objawów zmysłowych, więc diagnoza ALS jest dokonywana przez wykluczenie innych przyczyn i połączenie wszystkich faktów w jedną jednostkę. Zazwyczaj pacjenci najpierw odwiedzają lekarza ogólnego i mówią, że może moja ręka nie działa dobrze lub nie mogę chodzić prawidłowo, albo mam trudności z artykułowaniem mowy lub przełykaniem. Często zdarza się, że osoba jest określana jako neurolog, decyduje, że objawy te należą do sfery neurologicznej. Praktycznie wszyscy neurolodzy będą w stanie postawić diagnozę ALS, ale ponieważ jest to stosunkowo rzadka choroba, lekarz kliniczny może widzieć tylko jednego pacjenta raz na 10 lat. Więc oni, oni, oni chcą mieć pewność przed przypisaniem tej okropnej diagnozy, że diagnoza jest prawidłowa. W tym momencie często zostają skierowani do bardziej wyspecjalizowanego miejsca, jak Northwestern. I wiesz, mamy klinikę, która ma setki pacjentów z ALS w tym samym czasie. Wielu, wielu lekarzy, którzy mają duże doświadczenie w diagnozowaniu, diagnozowaniu i leczeniu ALS. Wiesz, kiedy ktoś dotrze do naszej kliniki i zbierzemy wszystkie informacje i załączymy pozytywne i negatywne wyniki, jesteśmy całkiem pewni, że jeśli ktoś ma ALS, możemy dać mu tę diagnozę. A po zapisaniu się do kliniki ALS, mogą uzyskać różne usługi i wsparcie za pośrednictwem centrum Les Turner. Jest to organizacja charytatywna, która wspiera opiekę nad pacjentem, a także podstawowe badania naukowe. Ten model to multidyscyplinarna Klinika, więc pacjent zobaczy ALS, neurologa, a może także lekarza płucnego, a następnie fizjoterapeutę, terapeutę zajęciowego i logopedę, a także w żywieniu u osoby ze specjalnością w żywieniu, ponieważ jest to ważne w chorobach. Urządzenia, komunikacja, praca socjalna, pomoc psychologiczna, wiesz, to są, integrujemy wszystkie te usługi, aby jakość życia była jak najlepsza. I myślę, że to długi dzień, ale bardzo owocny dla pacjentów, ponieważ wiele z tego zyskują. Są też usługi domowe, które są również świadczone przez Les Turner Center. Wizyty, wiesz, czy człowiek potrzebuje rampy? Wchodzę i schodzę po schodach. To wszystko jest częścią tej kompleksowej, multidyscyplinarnej usługi, którą świadczymy.
jak kogoś traktować? Jakie są obecne zabiegi, które mogą przedłużyć życie lub zwiększyć jakość życia?
Robert Kalb: Dobrą wiadomością jest to, że w ciągu ostatnich dziesięcioleci dowiedzieliśmy się znacznie więcej o tej chorobie. Jesteśmy bardzo dobrzy w przewidywaniu potrzeb pacjentów, w zakresie urządzeń, które pomagają ludziom poruszać się i bezpiecznie, i aby upewnić się, że jedzenie trafi do odpowiedniej rury. Są urządzenia wspomagające oddychanie. Myślę, że zrobili wielkie rzeczy i poprawili jakość życia, ale nie sądzę, że naprawdę dokonaliśmy fundamentalnej zmiany w łuku chorób. Myślę, że w zasadzie dla większości osób, które mają ALS, oznacza to, że mają trzy do pięciu lat od momentu rozpoznania aż do śmierci.
i dlatego tak ważne są badania.
Robert Kalb: tak, kluczem tutaj jest zrozumienie podstawowej biologii, która idzie źle w neuronach ruchowych i komórkach, które je wspierają i interweniują. Myślę, że jesteśmy teraz w lepszym miejscu niż kiedykolwiek. Mam na myśli, że to niezwykle ekscytujący czas dla podstawowych badań naukowych, a także dla przełożenia tych podstawowych obserwacji naukowych na nowe terapie.
jesteś bardzo pewny, że będzie lekarstwo lub bardzo skuteczne leczenie ALS. Może za pięć lat będzie coś nowego. Powiedziałeś. Co sprawia, że jesteś taki optymistyczny?
Robert Kalb: jestem pewien, że w pewnym momencie będzie pigułka, bierzesz pigułkę rano, raz dziennie w chorobie nigdy się nie rozwija. Jestem tego pewien, ale czy to za 6 lat, czy za 15 lat, nie widzę tego w kryształowej kuli i nie mogę tego przewidzieć. Istnieją jednak inne technologie, w szczególności coś, co nazywa się antysensownymi oligonukleotydami lub ASO, które moim zdaniem będą bajecznie skuteczne w leczeniu pacjentów z ALS. Na początku przewiduję, że antysensowne oligos będą stosowane do leczenia pacjentów z rodzinnymi postaciami chorób. Znamy zmutowany gen, projektujemy antysensowne oligos, aby celować w ten gen, aby zmniejszyć jego obfitość. A zmniejszając obfitość toksycznego genu, powinno być mniej toksyczności. A powodem, dla którego jestem bardzo wysoko w tej technologii jest to, że istnieje już przykład tego działania. Jest choroba dziecięca zwana rdzeniowym zanikiem mięśni. To dziecięca choroba neuronów ruchowych. W ciągu ostatnich 20 lat zidentyfikowaliśmy anomalię genetyczną w rdzeniowym zaniku mięśni. Opracowaliśmy zwierzęce modele rdzeniowego zaniku mięśni. Opracowaliśmy antysensowne oligonukleotydy, które zostały skorygowane w modelach zwierzęcych. Przekazaliśmy ją ludziom i nastąpiła zasadnicza zmiana w przebiegu SMA u dzieci. Zasadniczo leczymy lub mamy ogromny wpływ na dzieci i niemowlęta z rdzeniowym zanikiem mięśni. Więc to jest szablon. To jest ścieżka, którą znam działa. Zidentyfikuj zmutowany gen, opracuj terapie, które są używane antysensowne oligos, daj je pacjentom. Pacjenci wyzdrowieją. Z tą ścieżką przede mną, myślę, że jest bardzo prawdopodobne, że antysensowne technologie oligos okażą się przydatne dla pacjentów z ALS na początku, nisko wiszące owoce będą osobnikami z rodzinnymi formami choroby, ale myślę, że gdy dowiadujemy się coraz więcej o podstawowej biologii i szukamy celów w moim laboratorium, które nie są rodzinne, będziemy w stanie namierzyć je za pomocą antysensownych oligos. Więc jestem bardzo wysoko w tej technologii.
Ta historia przyprawia mnie o gęsią skórkę. Gdzie oni to robią? Jestem tylko ciekaw, gdzie robią te badania z dziećmi?
Robert Kalb: Nancy Kuntz i Vamshi Rao byli głównymi graczami w świecie SMA. To się dzieje, więc to jest. To świetna historia. To naprawdę niesamowita historia sukcesu i myślę, że neurolodzy, neurolodzy dziecięcy, podskakują z podniecenia, wiesz, przechodząc od genu do skutecznej terapii.
To się dzieje w Lurie Children ’ s?
Robert Kalb: tak naprawdę dzieje się to w wielu ośrodkach, ale my. Luire był ważnym graczem w tej dziedzinie i pozwolę sobie również powiedzieć, że mamy teraz nastolatków i młodych dorosłych z rdzeniowym zanikiem mięśni, które leczymy w naszej klinice tymi antysensownymi oligonukleotydami. Mamy ponad 25 nastolatków i młodych dorosłych, którzy mają łagodniejszą formę rdzeniowego zaniku mięśni i podajemy im antysensowne oligonukleotydy, a oni mówią nam, że czują się silniejsi. To niesamowite. To niesamowite. Więc, widzę to jako bardzo rozsądną ścieżkę czy będą wyboje wzdłuż drogi? Oczywiście, że są. Czy inne technologie uzupełnią antysensowne oligos? Prawdopodobnie. Może kto wie? CRISPR / Cas9, kto wie? Ale jest tu jasna ścieżka i dlatego myślę, że będziemy mieli skuteczne terapie w stosunkowo niedalekiej przyszłości.
Po Prostu powiedz mi trochę o tym, gdzie są Twoje badania, jak daleko zaszły w ciągu ostatnich kilku dekad i gdzie jesteś teraz.
Robert Kalb: Zacznijmy od tego, że większość osób, które mają sporadyczną formę choroby ALS, co oznacza, że nie ma wyraźnej przyczyny genetycznej i około 10-15%, istnieje wyraźny pojedynczy gen, który jest zmutowany, który powoduje chorobę i można go śledzić w rodzinie, więc wszystkie nasze modele choroby, więc trzeba, jeśli zamierzamy badać chorobę na myszach, szczurach, w hodowli tkankowej lub w jakimkolwiek innym narzędziu, genetycznie manipulować organizmami, trzeba stworzyć ten model poprzez manipulowanie genem, który był wadliwy u pacjentów z chorobą rodzinną.. Wszystkie nasze modele bazują na chorobach rodzinnych. Używamy zasadniczo trzech różnych platform. Używamy tego wzorcowego organizmu zwanego C. elegans, caenorhabditis elegans. To malutki, mały robak, który żyje w glebie. Nawiasem mówiąc, przyznano sześć nagród Nobla za pracę z wykorzystaniem C. elegans.
To bardzo wyjątkowy robak.
Robert Kalb: stosujemy również podstawowe modele hodowli tkankowej neuronów, które pochodzą z komórek nerwowych rdzenia kręgowego myszy lub szczurów. Prowadzimy też badania na myszach. Jak można sobie wyobrazić, to, co możemy zrobić w genetycznie manipulowanym systemie, dzieje się znacznie szybciej niż to, co dzieje się z myszami. Myślę, że patrząc na geny, które po zmutowaniu powodują rodzinne ALS, wskazują na kilka różnych procesów biologicznych komórek, które prawdopodobnie poszły na marne w komórkach pacjentów, uważamy, że głównym problemem jest obchodzenie się z nieprawidłowo złożonymi białkami. Z mojego punktu widzenia, białka są końem roboczym komórki. Są to cząsteczki, które wykonują całą pracę w komórce lub w wielu aspektach biologii komórki i są stale syntetyzowane i stale degradowane. W każdej chwili w komórce jest pewna ilość białka, ale ta ilość jest regulowana przez ilość nowych kopii białek tworzonych i szybkość ich degradacji. I tak jak samochód zużywa się z czasem, białko lub część samochodu zużywa się z czasem, z powodu użytkowania, białko gromadzi uszkodzenia lub nie będzie działać tak dobrze z czasem. Powodem pozbycia się białek, ich degradacji jest utrzymanie ich świeżości, utrzymanie, no wiesz, baterii Całkowicie zasilonej, a cylindry ładne i czyste. Uważamy, że głównym problemem w ALS jest rozpoznawanie uszkodzonych białek i ich usuwanie. Ponieważ proces usuwania lub rozpoznawania i usuwania jest zaburzony, dochodzi do nagromadzenia uszkodzonych białek, a komórki tego nie lubią. Komórki są bardzo nieszczęśliwe, gdy niewłaściwie złożone uszkodzone białka gromadzą się. Jest to wspólny temat dla wszystkich chorób neurodegeneracyjnych i wielu chorób, które nawet nie dotyczą układu nerwowego. To nagromadzenie źle sfoldowanych uszkodzonych białek. Część badań w moim laboratorium skupia się na tym, jak te białka są rozpoznawane, jak są przenoszone do jednostki utylizacji komórki mają jednostki utylizacji śmieci i czy któryś z tych genów, który znaleźliśmy, może stać się celem leków. Jeśli można by ułatwić rozpoznawanie i degradację białka i proces rozpoznawania można by odurzyć, gdybyśmy mogli stworzyć lek, który przyspieszyłby ten proces, uważamy, że będzie to okazja do leczenia pacjentów. Jesteśmy bardzo aktywnie zaangażowani w te aspekty.
mamy tu kilka laboratoriów, które są częścią centrum. Wszyscy pracują nad różnymi aspektami ALS. Opowiedz mi trochę o ludziach, których masz teraz w centrum tych śledczych i nad czym pracują. Kilka ciekawych rzeczy, nad którymi pracują.
Robert Kalb: zacznę od najlepszego juniora i przejdę do najwyższego seniora. Evangelos Kiskinis Kiskinis jest adiunktem w Katedrze Neurologii. Jest bardzo zainteresowany wykorzystaniem modeli ALS, które są oparte na ludzkich komórkach. Istnieje technologia, która pozwala na pobieranie komórek ludzkiej skóry i przekształcanie ich w ludzkie neurony ruchowe i hodowanie ich w naczyniu, a następnie sprawdzanie, co robią prawidłowo z biologicznego punktu widzenia komórek i co idzie nie tak. Evangelos jest liderem w dziedzinie neuronów ruchowych pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Był wspierany przez Fundację les Turner i dostał grant NIH. Więc wiesz, że jest początkującą gwiazdą, jeśli już nią nie jest. Hande Ozdinler jest trochę starszy. Bada górny neuron ruchowy. Tak jak powiedziałem, choroba jest chorobą neuronów sterujących lub górnych neuronów ruchowych, jak również dolnych neuronów ruchowych. Opracowała kilka niezwykle sprytnych modeli myszy do badania choroby górnego neuronu ruchowego. I jakie są determinanty przetrwania tych jaźni. Jest inny badacz Han-Xiang Deng, który jest częściowo niezależny od innego laboratorium. Wykonał naprawdę niesamowitą pracę, identyfikując nowe geny powodujące ALS i tworząc z nich mysie modele. Po części, w ramach współpracy ze starszym śledczym, Dr Teepu Siddique, Siddique jest w Northwestern od dziesięcioleci. Był częścią zespołu, który odkrył oryginalny Gen, pierwszy gen, który po zmutowaniu powoduje rodzinne mutacje ALS w genie zwanym SOD, sod. Dr. Siddique jest aktywnie zaangażowany zarówno w Poziom zwierzęcy, jak i bardziej molekularne aspekty biologiczne choroby neuronu ruchowego.
wcześniej mówiłeś, że lubisz trudne problemy do rozwiązania. Widziałeś, jak rozwiązujesz krzyżówkę z New York Timesem, kiedy tu wszedłem. Czy to zawsze była dla Ciebie cecha osobowości, coś w rodzaju łamigłówki rozwiązującej trudne problemy?
Robert Kalb: lubię być Sherlockiem Holmesem. Lubię trudne puzzle. Lubię otrzymywać pozytywne, pozytywne opinie, kiedy umieszczam ostatnie słowo w krzyżówce, i nie skończyliśmy tam z ALS. Ale myślę też, że trzeba, patrzę jak maraton, trzeba przejść długo tutaj. Gdyby to było łatwe, mielibyśmy już odpowiedź. Gdyby było coś oczywistego, mielibyśmy już odpowiedź, a nie mamy, a to mówi tylko o niewiarygodnie złożonej, niewiarygodnej złożoności komórek i w ten dziwaczny sposób są tam naprawdę piękne. Robią wiele niesamowitych rzeczy, ale musicie zrozumieć, że mieli miliardy lat ewolucji, by stać się bardzo dobrymi w tym, co robią, a my mamy teraz wszystkie niewiarygodnie potężne narzędzia do kopania w środku i odkrywania, co się dzieje. Jestem zaangażowana, myślę, myślę, że wszyscy w klinice lub lekarze, Senda Driss, Mike Li i Teepu Siddique i ja i Robert Sufit, myślę, że wszyscy jesteśmy bardzo zaangażowani w opiekę nad pacjentami, długie trzymanie się tam i chęć doprowadzenia tego do końca, a moim celem jest dotarcie do końca, wyrzucenie z interesu.
aby dowiedzieć się więcej o badaniach dr kalba, zajrzyj do najnowszego numeru Northwestern Medicine magazine i przełomów. Jestem Erin Spain. Dzięki za wysłuchanie.