RONNY ALLAN, un paziente nel Regno Unito che è stato diagnosticato con una rete metastatica nel suo intestino tenue nel 2010, ha ottenuto i suoi sintomi della sindrome carcinoide sotto controllo con la somatulina. – COURTESY RONNY ALLAN
Eileen Kaveney ha vissuto con tumori neuroendocrini (NETs) per 13 anni, durante i quali ha beneficiato di una rivoluzione nelle opzioni di trattamento per questo raro tipo di tumore. Kaveney, un amministratore di scuola elementare di New York City in pensione, era libero di cancro per tre anni dopo aver subito un intervento chirurgico per rimuovere la sua prima rete, che ha avuto inizio nel suo pancreas e si diffuse alla milza e allo stomaco. Poi, il cancro è riapparso nel suo fegato e Kaveney ha provato una varietà di trattamenti farmacologici, tra cui iniezioni di ormoni endocrini e chemioterapia. Ma gli ormoni hanno smesso di funzionare e lei non poteva tollerare la chemioterapia.
A maggio 2015, si è unita a uno studio sulla terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT), un trattamento sperimentale che combina un farmaco che si lega a specifici recettori sulle reti con radiazioni e che sta mostrando promesse in pazienti con RETI metastatiche.
I tumori di Kaveney hanno iniziato a restringersi dopo una sola dose e da allora sono rimasti stabili. Kaveney non ha sintomi e dice che è grata di essere in grado di perseguire uno stile di vita attivo, completo di una passeggiata quotidiana, yoga e meditazione. “Il mio fegato funziona normalmente. I miei medici dicono che potrei vivere da 30 a 40 anni con questo”, dice Kaveney. “Sono molto sano. Mi piace aiutare altri pazienti. Dico loro ‘ si può vivere con questo – non è la fine della tua vita.'”
PRRT è uno dei diversi approcci sperimentali che si prevede di espandere le opzioni di trattamento, e migliorare la prognosi,per molti pazienti con reti. Insieme con i progressi nelle tecniche di imaging e chirurgia, una crescente selezione di farmaci mirati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) stanno aumentando i tempi di sopravvivenza, dice James Yao, M. D., professore nella divisione di oncologia medica gastrointestinale presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. “Prima del 2011, c’erano pochissimi trattamenti approvati dalla FDA per il controllo delle reti — che è completamente cambiato”, dice Yao. “Ora abbiamo un sacco di opzioni disponibili.”
Le reti, che sono anche chiamate tumori carcinoidi, possono verificarsi in molte parti del corpo perché iniziano nelle cellule neuroendocrine, che sono ampiamente erogate e responsabili della produzione di ormoni. Le reti si verificano più comunemente nei polmoni e nel tratto gastrointestinale (GI), anche se possono anche apparire nelle ghiandole tiroidee, surrenali o ipofisarie. Circa 8.000 persone negli Stati Uniti vengono diagnosticate con reti GI ogni anno e 4.000 con reti polmonari, secondo l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Non sono state trovate cause evidenti o fattori di rischio evitabili per le reti, secondo ASCO. La maggior parte dei pazienti riceve una diagnosi dopo i 60 anni. I tassi di sopravvivenza a cinque anni possono arrivare fino al 90% quando i tumori non si sono diffusi agli organi distanti o ai linfonodi.
Le reti sono difficili da diagnosticare perché spesso non causano sintomi o producono sintomi che non indicano facilmente il cancro. Circa il 20% delle RETI causa secrezioni ormonali anormali, a volte indicate come sindrome carcinoide, che può causare una varietà di sintomi. Se una rete intestinale provoca troppo di un ormone chiamato serotonina per essere rilasciato, per esempio, i pazienti possono ottenere vampate di calore o diarrea. Una RETE sul pancreas può causare una produzione eccessiva di insulina e glucagone, che può rendere difficile il controllo dello zucchero nel sangue. E la sindrome carcinoide nei polmoni può causare sintomi simili all’asma, come tosse o respiro sibilante.
Mantenere gli ormoni sotto controllo
Le reti possiedono recettori per la somatostatina, un ormone che si trova naturalmente nel corpo e regola la produzione di altri ormoni. Le versioni sintetiche di somatostatina, chiamate somatulina (lanreotide) e sandostatina (octreotide), sono spesso prescritte a pazienti con reti come iniezioni ogni due settimane o mensilmente per controllare la sindrome carcinoide.
Ronny Allan, un paziente nel Regno Unito che è stato diagnosticato con una rete metastatica nel suo intestino tenue nel 2010, ha ottenuto i suoi sintomi della sindrome carcinoide sotto controllo con la somatulina. Ci sono voluti tre interventi chirurgici per rimuovere la maggior parte del cancro e la malattia di Allan è stata dichiarata stabile, il che significa che nessuno dei suoi tumori rimanenti sta crescendo.
Allan crede di dover la sua prognosi positiva alla somatulina, che in diversi studi ha dimostrato di avere alcuni effetti antitumorali oltre al controllo della sindrome carcinoide. Nel 2014, la FDA ha approvato il farmaco per il controllo del tumore in pazienti con reti gastrointestinali o pancreatiche, sulla base di uno studio clinico in cui la sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti trattati con il farmaco era superiore a 22 mesi rispetto a 16,6 mesi per i pazienti trattati con placebo.
Gli analoghi della somatostatina possono causare effetti collaterali come malassorbimento intestinale e affaticamento — sintomi che a volte sembrano sindrome carcinoide — dice Allan, 61 anni, un consulente di gestione in pensione che blog sulle sue esperienze, ma ne vale la pena. ” Sono abbastanza fortunato che la mia qualità della vita sia buona”, dice Allan. “C’è stato così tanto sviluppo. Molti di noi vivono più a lungo.”
A seconda della posizione e delle dimensioni delle reti, la chirurgia può offrire le migliori possibilità di cura e le nuove tecniche di imaging stanno rendendo più facile individuare e valutare le reti. Una tecnica di imaging comunemente usata è Octreoscan, in cui una miscela di octreotide e la particella radioattiva indio-111 viene iniettata nel flusso sanguigno. Il farmaco si blocca sui recettori della somatostatina delle reti, causando la luce dei tumori.
Un test di imaging ancora più dettagliato è diventato disponibile nel giugno 2016, quando la FDA ha approvato un nuovo agente diagnostico per le scansioni PET (positron Emission tomography) chiamato gallio 68 Ga-Dotatate. Il prodotto, che ha il marchio Netspot, è un tracciante radioattivo che si lega ai recettori per la somatostatina, producendo scansioni che mostrano esattamente dove sono le reti e quanto è probabile che rispondano alle terapie che mirano ai recettori.
Poiché il gallio 68 Ga-Dotatate si lega ai recettori della somatostatina, riflette la densità di tali recettori, che possono non solo aiutare a prevedere come i pazienti risponderanno agli analoghi della somatostatina, ma anche aiutare i chirurghi a decidere il corso corretto per la chirurgia. ” Questo nuovo tipo di scansione PET consente di rilevare lesioni più piccole, il che consente di prendere una decisione se è possibile operare per una cura o meno”, afferma Yao.
Trattamenti mirati emergenti
Sono in fase di sviluppo diversi trattamenti mirati per le reti. Nel febbraio 2016, la FDA ha approvato il farmaco chemioterapico, Afinitor (everolimus), per i pazienti con reti gastrointestinali o polmonari avanzate o metastatiche che non sono eleggibili per la chirurgia.
Afinitor blocca mTOR, una via di segnalazione delle proteine che può funzionare male e contribuire alla crescita di alcuni tumori. In uno studio pivotal, il farmaco ha aumentato la PFS mediana di sette mesi nei pazienti con GI avanzato o reti polmonari.
Ora Afinitor viene provato in combinazione con LEE011 (robciclib), un farmaco sperimentale che inibisce due proteine chiamate chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK 4/6). Queste proteine consentono anche la crescita delle cellule tumorali. “L’idea è che stiamo cercando di indirizzare il percorso mTOR con due diversi meccanismi farmacologici”, afferma Diane Reidy-Lagunes, MD, un oncologo medico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) di New York City e l’investigatore principale per uno studio di fase 2, che sta reclutando pazienti con RETI in precedenza. Quando la combinazione è stata inizialmente testata in cellule da reti pancreatiche, aggiunge, i risultati hanno indicato che l’approccio “potrebbe essere molto promettente.”
Un altro trattamento emergente che gli oncologi stanno guardando è una variante del sistema di imaging Netspot che utilizza analoghi della somatostatina per fornire radiazioni direttamente ai tumori. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) rientra nell’ombrello PRRT, una nuova classe di trattamenti. In uno studio di fase 3 su pazienti con reti GI, Lutathera ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 79% rispetto al trattamento con octreotide.
“In molti pazienti, il PRRT è altamente efficace”, afferma Thomas O’Dorisio, M. D., un professore e endocrinologo presso l’Università degli ospedali Iowa& Cliniche, che è stato un investigatore per diversi studi clinici. La risposta alla terapia, aggiunge, ” ha a che fare con la qualità e il numero di recettori sui tumori”, che è diventato più facile da valutare grazie alla migliore tecnologia di imaging. “Stiamo arrivando al punto in cui possiamo prevedere l’efficacia basata su una scansione del gallio prima del trattamento.”
Reidy-Lagunes di MSK sta partecipando a uno studio che mira a migliorare il PRRT attaccando una proteina chiamata 177Lu-OPS201 (precedentemente DOTA-JR11) alle particelle radioattive. 177Lu-OPS201 è un antagonista della somatostatina, il che significa che si lega al recettore della somatostatina indipendentemente dal fatto che sia in uno stato attivo o inattivo. Le prime prove suggeriscono che potrebbe aumentare l’efficacia e ridurre il potenziale di gravi effetti collaterali come il danno renale, dice Reidy – Lagunes.
Il trattamento ” si lega con una migliore affinità al tumore stesso in modo da fornire più radiazioni direttamente al tumore, come una serratura e una chiave”, dice. Uno studio di fase 1 è stato messo in attesa in modo che gli investigatori potessero mettere a punto il dosaggio e ora sta riprendendo a una dose più bassa, dice Reidy-Lagunes. Nuovi trattamenti per la sindrome carcinoide stanno anche facendo la loro strada attraverso la pipeline di sviluppo. Nel febbraio 2017, la FDA ha approvato Xermelo (telotristat etile), un farmaco orale che riduce la sovrapproduzione di seratonina che alcune reti causano e, così facendo, allevia la diarrea. Il farmaco è progettato per essere assunto insieme a un analogo della somatostatina.
” Alcuni degli ormoni possono essere abbastanza debilitanti, quindi dal punto di vista della qualità della vita, questa approvazione è stata davvero eccitante per tutti noi che curiamo la malattia”, dice Reidy-Lagunes. “È un ulteriore vantaggio nel nostro armamentario controllare i sintomi della malattia.”