RONNY ALLAN, een patiënt in het Verenigd Koninkrijk bij wie in 2010 een gemetastaseerd NET in zijn dunne darm werd gediagnosticeerd, kreeg de symptomen van zijn carcinoïdsyndroom onder controle met Somatuline. – COURTESY RONNY ALLAN
Eileen Kaveney leeft al 13 jaar met neuro-endocriene tumoren (NETs), gedurende welke tijd ze heeft geprofiteerd van een revolutie in de behandelingsopties voor dit zeldzame tumortype. Kaveney, een gepensioneerde New York City elementary school administrator, was vrij van kanker voor drie jaar nadat ze onderging een operatie om haar eerste NET te verwijderen, die begon in haar alvleesklier en verspreid naar haar milt en maag. Toen verscheen de kanker weer in haar lever en Kaveney probeerde een verscheidenheid van geneesmiddelen behandelingen, met inbegrip van endocriene hormooninjecties en chemotherapie. Maar de hormonen werkten niet meer en ze kon de chemotherapie niet verdragen.
in Mei 2015 nam ze deel aan een onderzoek naar peptide receptor radionuclide therapy (PRRT), een experimentele behandeling die een geneesmiddel combineert dat zich bindt aan specifieke receptoren op netten met straling en dat veelbelovend is bij patiënten met metastatische Netten.
Kaveney ‘ s tumoren begonnen na slechts één dosis te krimpen en zijn sindsdien stabiel gebleven. Kaveney heeft geen symptomen en zegt dat ze dankbaar is om een actieve levensstijl na te streven, compleet met een dagelijkse wandeling, yoga en meditatie. “Mijn lever functioneert normaal. Mijn artsen zeggen dat ik hiermee 30 tot 40 jaar kan leven, ” zegt Kaveney. “Ik ben heel gezond. Ik help graag andere patiënten. Ik zeg hen ‘ je kunt hiermee leven-het is niet het einde van je leven.””
PRRT is een van de verschillende experimentele benaderingen die naar verwachting de behandelingsopties zullen uitbreiden en de prognose zullen verbeteren voor veel patiënten met NETs. In combinatie met de vooruitgang in beeldvorming en chirurgie technieken, een groeiende selectie van gerichte geneesmiddelen goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) zijn het stimuleren van de overlevingstijd, zegt James Yao, M. D., een professor in de afdeling gastro-intestinale medische oncologie aan de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. “Voor 2011 waren er zeer weinig FDA-goedgekeurde behandelingen voor het controleren van netten — die volledig veranderd zijn,” zegt Yao. “Nu hebben we een heleboel opties beschikbaar.”
netten, ook wel carcinoïdtumoren genoemd, kunnen in veel delen van het lichaam voorkomen omdat ze beginnen in de neuro-endocriene cellen, die op grote schaal worden uitbetaald en verantwoordelijk zijn voor de productie van hormonen. Netten komen het meest voor in de longen en het maagdarmkanaal (GI), hoewel ze ook kunnen voorkomen in de schildklier, bijnier of hypofyse. Ongeveer 8.000 mensen in de Verenigde Staten worden gediagnosticeerd met GI Netten elk jaar en 4.000 met longnetten, volgens de American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Er zijn volgens ASCO geen duidelijke oorzaken of vermijdbare risicofactoren gevonden voor netten. De meeste patiënten krijgen een diagnose na de leeftijd van 60. Vijf jaar overleving kan oplopen tot 90 procent wanneer de tumoren niet hebben verspreid naar verre organen of lymfeklieren.
netten zijn moeilijk te diagnosticeren omdat ze vaak geen symptomen veroorzaken of symptomen veroorzaken die niet direct op kanker wijzen. Ongeveer 20 procent van de netten veroorzaken abnormale hormoonafscheiding, soms aangeduid als carcinoid syndroom, wat kan leiden tot een verscheidenheid van symptomen. Als een intestinale NET veroorzaakt te veel van een hormoon genaamd serotonine worden vrijgegeven, bijvoorbeeld, patiënten kunnen blozen of diarree krijgen. Een NET op de alvleesklier kan een overmatige productie van insuline en glucagon veroorzaken, waardoor de bloedsuikerspiegel moeilijk onder controle kan worden gehouden. En carcinoïd syndroom in de longen kan astma-achtige symptomen, zoals een hoest of piepende ademhaling veroorzaken.
hormonen onder controle houden
Netten bezitten receptoren voor somatostatine, een hormoon dat van nature in het lichaam voorkomt en de productie van andere hormonen reguleert. De synthetische versies van somatostatin, genoemd Somatuline (lanreotide) en Sandostatin (octreotide), worden vaak voorgeschreven aan patiënten met netten als injecties om de twee weken of maandelijks om carcinoid syndroom te controleren.
Ronny Allan, een patiënt in het Verenigd Koninkrijk bij wie in 2010 een gemetastaseerd NET in zijn dunne darm werd gediagnosticeerd, kreeg de symptomen van zijn carcinoïdsyndroom onder controle met Somatuline. Het duurde drie operaties om het grootste deel van de kanker te verwijderen, en de ziekte van Allan is stabiel verklaard — wat betekent dat geen van zijn resterende tumoren groeien.
Allan gelooft dat hij zijn positieve prognose mogelijk te danken heeft aan Somatuline, waarvan in verschillende studies is aangetoond dat het naast de beheersing van het carcinoïdsyndroom ook antitumoreffecten heeft. In 2014, keurde de FDA de drug voor tumorcontrole in patiënten met gastro-intestinale of pancreasnetten goed, gebaseerd op een klinische proef waarin progressievrije overleving (PFS) voor patiënten op de drug meer dan 22 maanden was vergeleken met 16,6 maanden voor patiënten op placebo.
somatostatine analogen kunnen bijwerkingen veroorzaken zoals intestinale malabsorptie en vermoeidheid-symptomen die soms aanvoelen als carcinoïd syndroom — zegt Allan, 61, een gepensioneerde management consultant die blogt over zijn ervaringen, maar het is de moeite waard. “Ik ben heel gelukkig dat mijn kwaliteit van leven is goed,” Allan zegt. “Er is zoveel ontwikkeling geweest. Velen van ons leven langer.”
afhankelijk van de locatie en grootte van netten, kan een operatie de beste kans bieden op genezing, en nieuwe beeldvormingstechnieken maken het gemakkelijker om netten te herkennen en te evalueren. Een veelgebruikte beeldvormingstechniek is Octreoscan, waarbij een mengsel van octreotide en het radioactieve deeltje indium-111 in de bloedbaan wordt geïnjecteerd. Het medicijn klampt zich vast aan de somatostatin receptoren van de netten, waardoor de tumoren oplichten.
een nog gedetailleerdere beeldvormingstest werd beschikbaar in juni 2016, toen de FDA een nieuw diagnostisch middel goedkeurde voor positron emissie tomografie (PET) scans genaamd gallium 68 Ga-Dotataat. Het product, dat de merknaam Netspot heeft, is een radioactieve tracer die aan receptoren voor somatostatin bindt, producerend aftasten die precies tonen waar netten zijn en hoe waarschijnlijk zij zijn om op therapie te reageren die de receptoren richten.
omdat gallium 68 Ga-Dotataat bindt aan somatostatine-receptoren, weerspiegelt het de dichtheid van dergelijke receptoren, wat niet alleen kan helpen voorspellen hoe patiënten zullen reageren op somatostatine-analogen, maar ook chirurgen kan helpen bij het beslissen over het juiste verloop van de operatie. “Dit nieuwe type PET scan kunt u kleinere laesies detecteren, die u helpt een beslissing te nemen over de vraag of u kunt opereren voor een remedie of niet,” Yao zegt.
nieuwe gerichte behandelingen
verschillende gerichte behandelingen voor netten worden ontwikkeld. In februari 2016 keurde de FDA het chemotherapiegeneesmiddel Afinitor (everolimus) goed, voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde gastro-intestinale of longnetten die niet in aanmerking komen voor een operatie.
Afinitor blokkeert mTOR, een proteïnesignaalweg die defect kan raken en kan bijdragen aan de groei van sommige kankers. In een pivotale studie verhoogde het geneesmiddel de mediane PFS met zeven maanden bij patiënten met gevorderde GI of longnetten.
nu wordt Afinitor geprobeerd in combinatie met LEE011 (robciclib), een experimenteel geneesmiddel dat twee eiwitten remt, cyclin-dependent kinase 4 en 6 (CDK 4/6). Deze eiwitten maken ook de groei van kankercellen mogelijk. “Het idee is dat we proberen om de mTOR-route te richten met twee verschillende geneesmiddelenmechanismen,” zegt Diane Reidy-Lagunes, M. D., een medische oncoloog bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) in New York City en de hoofdonderzoeker voor een fase 2-studie, die patiënten met netten in de foregut rekruteert. Toen de combinatie in eerste instantie werd getest in cellen van pancreasnetten, voegt ze eraan toe, gaven de resultaten aan dat de aanpak “veelbelovend zou kunnen zijn.”
een andere opkomende behandeling die oncologen bekijken is een variatie van het NetSpot imaging systeem dat somatostatine analogen gebruikt om straling rechtstreeks aan tumoren af te leveren. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) valt onder de PRRT paraplu, een nieuwe klasse van behandelingen. In een fase 3-Onderzoek bij patiënten met GI-Netten verminderde Lutathera het risico op ziekteprogressie of overlijden met 79 procent ten opzichte van behandeling met octreotide.
“bij veel patiënten is PRRT zeer effectief,” zegt Thomas O ‘ Dorisio, M. D., professor en endocrinoloog aan de Universiteit van Iowa ziekenhuizen & klinieken, die onderzoeker was voor verschillende klinische studies. Reactie op de therapie, voegt hij toe, “heeft te maken met de kwaliteit en het aantal receptoren op de tumoren,” die is gemakkelijker te evalueren dankzij verbeterde beeldvormingstechnologie. “We komen op het punt waar we de effectiviteit kunnen voorspellen op basis van een galliumscan voor de behandeling.”
Reidy-Lagunes bij MSK neemt deel aan een studie die gericht is op het verbeteren van PRRT door het eiwit 177Lu-OPS201 (voorheen DOTA-JR11) aan de radioactieve deeltjes te binden. 177Lu-OPS201 is somatostatin antagonist, betekenend bindt het aan de somatostatin receptor ongeacht of het in een actieve of inactieve staat is. Vroeg bewijs suggereert dat het kan de effectiviteit te verhogen en het potentieel van ernstige bijwerkingen zoals nierschade te verminderen, Reidy-Lagunes zegt.
de behandeling ” bindt met een betere affiniteit aan de tumor zelf, zodat u meer straling direct aan de tumor levert — als een slot en sleutel,” zegt ze. Een Fase 1 studie werd in de wacht gezet, zodat de onderzoekers konden fine-tunen van de dosering en is nu hervatten met een lagere dosis, Reidy-Lagunes zegt. Nieuwe behandelingen voor carcinoïde syndroom zijn ook het maken van hun weg door de ontwikkeling pijplijn. In februari 2017 keurde de FDA Xermelo (telotristat ethyl) goed, een oraal medicijn dat de overproductie van seratonine die sommige Netten veroorzaken vermindert en daarmee diarree verlicht. Het medicijn is ontworpen om samen met een somatostatine-analoog te worden ingenomen.
” sommige hormonen kunnen behoorlijk slopend zijn, dus vanuit het oogpunt van de kwaliteit van leven was deze goedkeuring echt spannend voor ons allemaal die de ziekte behandelen,” zegt Reidy-Lagunes. “Het is een extra voordeel in ons armamentarium om de symptomen van de ziekte onder controle te houden.”