RONNY ALLAN, un paciente en el Reino Unido que fue diagnosticado con un TNE metastásico en su intestino delgado en 2010, controló los síntomas del síndrome carcinoide con Somatulina. – CORTESÍA RONNY ALLAN
Eileen Kaveney ha vivido con tumores neuroendocrinos (TNE) durante 13 años, tiempo durante el cual se ha beneficiado de una revolución en las opciones de tratamiento para este tipo de tumor poco común. Kaveney, una administradora jubilada de la escuela primaria de la Ciudad de Nueva York, estuvo libre de cáncer durante tres años después de someterse a una cirugía para extraer su primer mosquitero, que comenzó en el páncreas y se extendió al bazo y al estómago. Luego, el cáncer reapareció en su hígado y Kaveney probó una variedad de tratamientos con medicamentos, incluidas inyecciones de hormonas endocrinas y quimioterapia. Pero las hormonas dejaron de funcionar y no podía tolerar la quimioterapia.
En mayo de 2015, se unió a un ensayo de terapia con radionúclidos con receptores peptídicos (PRRT, por sus siglas en inglés), un tratamiento experimental que combina un fármaco que se une a receptores específicos en los TNE con radiación y que se muestra prometedor en pacientes con TNE metastásicos.
Los tumores de Kaveney comenzaron a encogerse después de una sola dosis y se han mantenido estables desde entonces. Kaveney no tiene síntomas y dice que está agradecida de poder llevar un estilo de vida activo, completo con una caminata diaria, yoga y meditación. «Mi hígado funciona normalmente. Mis médicos dicen que podría vivir de 30 a 40 años con esto», dice Kaveney. «Estoy muy saludable. Me gusta ayudar a otros pacientes. Les digo: «puedes vivir con esto, no es el final de tu vida.
La RTPR es uno de los varios abordajes experimentales que se espera que amplíen las opciones de tratamiento y mejoren el pronóstico para muchos pacientes con TNE. Junto con los avances en técnicas de diagnóstico por imágenes y cirugía, una creciente selección de medicamentos específicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) están aumentando los tiempos de supervivencia, dice el Dr. James Yao., profesor de la división de oncología médica gastrointestinal del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. «Antes de 2011, había muy pocos tratamientos aprobados por la FDA para controlar los mosquiteros, lo que ha cambiado por completo», dice Yao. «Ahora tenemos muchas opciones disponibles.»
Los TNE, que también se llaman tumores carcinoides, pueden ocurrir en muchas partes del cuerpo porque comienzan en las células neuroendocrinas, que son ampliamente distribuidas y responsables de producir hormonas. Los TNE se presentan con mayor frecuencia en los pulmones y el tracto gastrointestinal (GI), aunque también pueden aparecer en la tiroides, las glándulas suprarrenales o la hipófisis. Alrededor de 8,000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con mosquiteros gastrointestinales cada año y 4,000 con mosquiteros pulmonares, según la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO).
No se han encontrado causas obvias ni factores de riesgo evitables para los mosquiteros, según ASCO. La mayoría de los pacientes reciben un diagnóstico después de los 60 años. Las tasas de supervivencia a cinco años pueden llegar al 90% cuando los tumores no se han diseminado a órganos o ganglios linfáticos distantes.
Los TNE son difíciles de diagnosticar porque a menudo no causan síntomas o producen síntomas que no apuntan fácilmente al cáncer. Alrededor del 20 por ciento de los TNE causan secreciones hormonales anormales, a veces denominadas síndrome carcinoide, que pueden dar lugar a una variedad de síntomas. Si un tejido intestinal causa que se libere demasiada cantidad de una hormona llamada serotonina, por ejemplo, los pacientes pueden tener enrojecimiento o diarrea. Una RED en el páncreas puede causar una producción excesiva de insulina y glucagón, lo que puede dificultar el control del azúcar en sangre. Y el síndrome carcinoide en los pulmones puede causar síntomas similares al asma, como tos o sibilancias.
Mantener las hormonas bajo Control
Las redes poseen receptores para la somatostatina, una hormona que se produce naturalmente en el cuerpo y regula la producción de otras hormonas. Las versiones sintéticas de la somatostatina, llamadas Somatulina (lanreotida) y sandostatina (octreotida), a menudo se recetan a pacientes con TNE como inyecciones cada dos semanas o mensualmente para controlar el síndrome carcinoide.
Ronny Allan, un paciente del Reino Unido al que se le diagnosticó un TNE metastásico en el intestino delgado en 2010, controló los síntomas del síndrome carcinoide con somatulina. Se necesitaron tres cirugías para extirpar la mayor parte del cáncer, y la enfermedad de Allan se ha declarado estable, lo que significa que ninguno de sus tumores restantes está creciendo.
Allan cree que puede deber su pronóstico positivo a la somatulina, que se ha demostrado en varios estudios que tiene algunos efectos antitumorales además de controlar el síndrome carcinoide. En 2014, la FDA aprobó el medicamento para el control de tumores en pacientes con TNE gastrointestinales o pancreáticos, sobre la base de un ensayo clínico en el que la supervivencia sin progresión (SLP) para los pacientes que recibieron el medicamento fue de más de 22 meses en comparación con 16,6 meses para los pacientes que recibieron placebo.
Los análogos de la somatostatina pueden causar efectos secundarios como malabsorción intestinal y fatiga, síntomas que a veces se sienten como síndrome carcinoide, dice Allan, de 61 años, un consultor de gestión jubilado que bloguea sobre sus experiencias, pero vale la pena. «Soy muy afortunado de que mi calidad de vida sea buena», dice Allan. «Ha habido mucho desarrollo. Muchos de nosotros vivimos más.»
Dependiendo de la ubicación y el tamaño de los mosquiteros tratados con insecticidas, la cirugía puede ofrecer la mejor oportunidad de curación, y las nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes están facilitando la detección y evaluación de los mosquiteros tratados con insecticidas. Una técnica de imágenes comúnmente utilizada es el Octreoscan, en el que se inyecta una mezcla de octreotida y la partícula radiactiva indio-111 en el torrente sanguíneo. El medicamento se fija a los receptores de somatostatina de los mosquiteros, lo que hace que los tumores se iluminen.
Una prueba de diagnóstico por imágenes aún más detallada estuvo disponible en junio de 2016, cuando la FDA aprobó un nuevo agente de diagnóstico para exploraciones por tomografía por emisión de positrones (PET) llamado dotatato de galio 68 Ga. El producto, que tiene el nombre de marca Netspot, es un trazador radiactivo que se une a los receptores de la somatostatina, produciendo escaneos que muestran exactamente dónde están los mosquiteros tratados con insecticidas y la probabilidad de que respondan a las terapias dirigidas a los receptores.
Debido a que el dotatato de galio 68 Ga se une a los receptores de somatostatina, refleja la densidad de dichos receptores, lo que no solo puede ayudar a predecir cómo responderán los pacientes a los análogos de la somatostatina, sino que también ayuda a los cirujanos a decidir el curso adecuado para la cirugía. «Este nuevo tipo de TEP le permite detectar lesiones más pequeñas, lo que le ayuda a tomar una decisión sobre si puede operar para curarse o no», dice Yao.
Tratamientos dirigidos emergentes
Se están desarrollando varios tratamientos dirigidos para TNE. En febrero de 2016, la FDA aprobó el fármaco de quimioterapia Afinitor (everolimus) para pacientes con TNE gastrointestinales o pulmonares avanzados o metastásicos que no son elegibles para cirugía.
Afinitor bloquea mTOR, una vía de señalización de proteínas que puede funcionar mal y contribuir al crecimiento de algunos cánceres. En un ensayo pivotal, el fármaco aumentó la mediana de SSP en siete meses en pacientes con TNE de pulmón o GI avanzados.
Ahora Afinitor se está probando en combinación con LEE011 (robciclib), un medicamento experimental que inhibe dos proteínas llamadas quinasa dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK 4/6). Estas proteínas también permiten el crecimiento de células cancerosas. «La idea es que estamos tratando de atacar la vía mTOR con dos mecanismos de fármacos diferentes», dice la doctora Diane Reidy-Lagunes, oncóloga médica del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) en la ciudad de Nueva York y la investigadora principal de un ensayo de fase 2, que está reclutando pacientes con TNE en el intestino anterior. Cuando la combinación se probó inicialmente en células de TNE pancreáticos, agrega, los resultados indicaron que el enfoque «podría ser muy prometedor.»
Otro tratamiento emergente que los oncólogos están observando es una variación del sistema de imágenes de Netspot que utiliza análogos de la somatostatina para administrar radiación directamente a los tumores. El luthera (lutecio Lu 177 dotatato) cae bajo el paraguas de la PRRT, una nueva clase de tratamientos. En un ensayo de fase 3 de pacientes con TNE gastrointestinales, Lutathera redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 79% en comparación con el tratamiento con octreotida.
«En muchos pacientes, la PRRT es altamente efectiva», dice el Dr. Thomas O’Dorisio., profesor y endocrinólogo en los Hospitales de la Universidad de Iowa & Clinics, que ha sido investigador de varios ensayos clínicos. La respuesta a la terapia, agrega, «tiene que ver con la calidad y el número de receptores en los tumores», que se ha vuelto más fácil de evaluar gracias a la tecnología de imágenes mejorada. «Estamos llegando al punto en el que podemos predecir la eficacia en función de una exploración de galio antes del tratamiento.»
Reidy-Lagunes de MSK está participando en un ensayo que tiene como objetivo mejorar la PRRT mediante la unión de una proteína llamada 177Lu-OPS201 (anteriormente DOTA-JR11) a las partículas radiactivas. 177Lu-OPS201 es un antagonista de la somatostatina, lo que significa que se une al receptor de la somatostatina, independientemente de si está en un estado activo o inactivo. La evidencia preliminar sugiere que puede aumentar la eficacia y reducir el potencial de efectos secundarios graves, como el daño renal, dice Reidy – Lagunes.
El tratamiento «se une con mayor afinidad al tumor en sí, por lo que está administrando más radiación directamente al tumor, como una cerradura y llave», dice. Un estudio de fase 1 se suspendió para que los investigadores pudieran ajustar la dosis y ahora se reanuda a una dosis más baja, dice Reidy-Lagunes. Los nuevos tratamientos para el síndrome carcinoide también están abriéndose camino a través de la vía de desarrollo. En febrero de 2017, la FDA aprobó Xermelo (etilo de telotristato), un medicamento oral que reduce la sobreproducción de serotonina que causan algunos TNE y, al hacerlo, alivia la diarrea. El medicamento está diseñado para tomarse junto con un análogo de la somatostatina.
«Algunas de las hormonas pueden ser bastante debilitantes, por lo que desde una perspectiva de calidad de vida, esta aprobación fue realmente emocionante para todos los que tratamos la enfermedad», dice Reidy-Lagunes. «Es un beneficio adicional en nuestro arsenal para controlar los síntomas de la enfermedad.”