RONNY ALLAN, un patient au Royaume-Uni qui a reçu un diagnostic de filet métastatique dans son intestin grêle en 2010, a maîtrisé ses symptômes du syndrome carcinoïde avec de la Somatuline. – COURTESY RONNY ALLAN
Eileen Kaveney vit avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) depuis 13 ans, période au cours de laquelle elle a bénéficié d’une révolution dans les options de traitement de ce type de tumeur rare. Kaveney, une administratrice à la retraite d’une école primaire de New York, était indemne de cancer pendant trois ans après avoir subi une intervention chirurgicale pour retirer son premier FILET, qui a commencé dans son pancréas et s’est propagé à sa rate et à son estomac. Puis, le cancer est réapparu dans son foie et Kaveney a essayé une variété de traitements médicamenteux, y compris des injections d’hormones endocriniennes et une chimiothérapie. Mais les hormones ont cessé de fonctionner et elle ne pouvait pas tolérer la chimiothérapie.
En mai 2015, elle a participé à un essai de thérapie par récepteurs peptidiques aux radionucléides (PRRT), un traitement expérimental qui combine un médicament qui se lie à des récepteurs spécifiques des TNE avec des radiations et qui se révèle prometteur chez les patients atteints de TNE métastatiques.
Les tumeurs de Kaveney ont commencé à rétrécir après une seule dose et sont restées stables depuis lors. Kaveney n’a aucun symptôme et se dit reconnaissante de pouvoir poursuivre un mode de vie actif, avec une promenade quotidienne, du yoga et de la méditation. » Mon foie fonctionne normalement. Mes médecins disent que je pourrais vivre 30 à 40 ans avec ça « , dit Kaveney. » Je suis en très bonne santé. J’aime aider d’autres patients. Je leur dis‘ « Vous pouvez vivre avec ça — ce n’est pas la fin de votre vie. »
La TRRP est l’une des nombreuses approches expérimentales qui devraient élargir les options de traitement et améliorer le pronostic pour de nombreux patients atteints de TNS. Couplée aux progrès des techniques d’imagerie et de chirurgie, une sélection croissante de médicaments ciblés approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) augmente les temps de survie, explique James Yao, MD., professeur à la division d’oncologie médicale gastro-intestinale au Centre du cancer MD Anderson de l’Université du Texas à Houston. « Avant 2011, il y avait très peu de traitements approuvés par la FDA pour contrôler les moustiquaires – cela a complètement changé”, explique Yao. « Maintenant, nous avons beaucoup d’options disponibles. »
Les TNE, également appelées tumeurs carcinoïdes, peuvent se produire dans de nombreuses parties du corps car elles commencent dans les cellules neuroendocrines, qui sont largement décaissées et responsables de la production d’hormones. Les TNE se produisent le plus souvent dans les poumons et les voies gastro-intestinales (GI), bien qu’elles puissent également apparaître dans la thyroïde, les glandes surrénales ou l’hypophyse. Environ 8 000 personnes aux États-Unis reçoivent chaque année un diagnostic de moustiquaires gastro-intestinales et 4 000 de moustiquaires pulmonaires, selon l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Aucune cause évidente ou facteur de risque évitable n’a été trouvé pour les moustiquaires, selon ASCO. La plupart des patients reçoivent un diagnostic après l’âge de 60 ans. Les taux de survie à cinq ans peuvent atteindre 90% lorsque les tumeurs ne se sont pas propagées à des organes éloignés ou à des ganglions lymphatiques.
Les moustiquaires sont difficiles à diagnostiquer car elles ne provoquent souvent aucun symptôme ou elles produisent des symptômes qui ne pointent pas facilement vers le cancer. Environ 20% des TNE provoquent des sécrétions hormonales anormales, parfois appelées syndrome carcinoïde, qui peuvent entraîner divers symptômes. Si un FILET intestinal provoque la libération d’une trop grande quantité d’une hormone appelée sérotonine, par exemple, les patients peuvent avoir des bouffées vasomotrices ou de la diarrhée. Un FILET sur le pancréas peut provoquer une production excessive d’insuline et de glucagon, ce qui peut rendre la glycémie difficile à contrôler. Et le syndrome carcinoïde dans les poumons peut provoquer des symptômes ressemblant à de l’asthme, tels qu’une toux ou une respiration sifflante.
Garder les hormones sous contrôle
Les moustiquaires possèdent des récepteurs pour la somatostatine, une hormone qui se produit naturellement dans le corps et régule la production d’autres hormones. Des versions synthétiques de la somatostatine, appelées Somatuline (lanréotide) et sandostatine (octréotide), sont souvent prescrites aux patients atteints de TNE sous forme d’injections toutes les deux semaines ou tous les mois pour contrôler le syndrome carcinoïde.
Ronny Allan, un patient au Royaume-Uni qui a reçu un diagnostic de filet métastatique dans son intestin grêle en 2010, a maîtrisé ses symptômes du syndrome carcinoïde avec de la somatuline. Il a fallu trois interventions chirurgicales pour enlever la majeure partie du cancer, et la maladie d’Allan a été déclarée stable — ce qui signifie qu’aucune de ses tumeurs restantes ne se développe.
Allan croit qu’il peut devoir son pronostic positif à la somatuline, qui a été démontrée dans plusieurs études pour avoir des effets antitumoraux en plus de contrôler le syndrome carcinoïde. En 2014, la FDA a approuvé le médicament pour le contrôle des tumeurs chez les patients atteints de moustiquaires gastro-intestinales ou pancréatiques, sur la base d’un essai clinique dans lequel la survie sans progression (SSP) des patients sous médicament était supérieure à 22 mois contre 16,6 mois pour les patients sous placebo.
Les analogues de la somatostatine peuvent provoquer des effets secondaires tels que la malabsorption intestinale et la fatigue — des symptômes qui ressemblent parfois à un syndrome carcinoïde — explique Allan, 61 ans, consultant en gestion à la retraite qui blogue sur ses expériences, mais cela en vaut la peine. ” Je suis très chanceux que ma qualité de vie soit bonne « , dit Allan. « Il y a eu tellement de développement. Beaucoup d’entre nous vivent plus longtemps. »
Selon l’emplacement et la taille des moustiquaires, la chirurgie peut offrir les meilleures chances de guérison, et les nouvelles techniques d’imagerie facilitent la détection et l’évaluation des moustiquaires. Une technique d’imagerie couramment utilisée est l’Octréoscan, dans lequel un mélange d’octréotide et de la particule radioactive indium-111 est injecté dans la circulation sanguine. Le médicament se verrouille sur les récepteurs de la somatostatine des moustiquaires, provoquant l’allumage des tumeurs.
Un test d’imagerie encore plus détaillé est devenu disponible en juin 2016, lorsque la FDA a approuvé un nouvel agent de diagnostic pour la tomographie par émission de positons (TEP) appelé gallium 68 Ga-Dotatate. Le produit, qui porte le nom de marque Netspot, est un traceur radioactif qui se lie aux récepteurs de la somatostatine, produisant des analyses qui montrent exactement où se trouvent les moustiquaires et quelle est leur probabilité de répondre aux thérapies qui ciblent les récepteurs.
Parce que le Ga-Dotatate de gallium 68 se lie aux récepteurs de la somatostatine, il reflète la densité de ces récepteurs, ce qui peut non seulement aider à prédire comment les patients répondront aux analogues de la somatostatine, mais aussi aider les chirurgiens à décider du cours approprié pour la chirurgie. « Ce nouveau type de TEP scan vous permet de détecter des lésions plus petites, ce qui vous aide à décider si vous pouvez opérer pour guérir ou non”, explique Yao.
Nouveaux traitements ciblés
Plusieurs traitements ciblés pour les moustiquaires sont en cours de développement. En février 2016, la FDA a approuvé le médicament de chimiothérapie, Afinitor (évérolimus), pour les patients atteints de moustiquaires gastro-intestinales ou pulmonaires avancées ou métastatiques qui ne sont pas éligibles à la chirurgie.
Afinitor bloque le mTOR, une voie de signalisation des protéines qui peut mal fonctionner et contribuer à la croissance de certains cancers. Dans un essai pivot, le médicament a augmenté la SSP médiane de sept mois chez des patients présentant une IG avancée ou des moustiquaires pulmonaires.
Maintenant Afinitor est essayé en association avec LEE011 (robciclib), un médicament expérimental qui inhibe deux protéines appelées kinase cycline-dépendante 4 et 6 (CDK 4/6). Ces protéines permettent également la croissance des cellules cancéreuses. ”L’idée est que nous essayons de cibler la voie mTOR avec deux mécanismes médicamenteux différents », explique Diane Reidy-Lagunes, MD, oncologue médicale au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) à New York et chercheuse principale pour un essai de phase 2, qui recrute des patients avec des moustiquaires dans le foregut. Lorsque la combinaison a été initialement testée dans des cellules de filets pancréatiques, ajoute-t-elle, les résultats ont indiqué que l’approche « pourrait être très prometteuse. »
Un autre traitement émergent que les oncologues surveillent est une variante du système d’imagerie Netspot qui utilise des analogues de la somatostatine pour administrer des radiations directement aux tumeurs. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) relève du PRRT, une nouvelle classe de traitements. Dans un essai de phase 3 sur des patients atteints de moustiquaires gastro-intestinales, Lutathera a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 79% par rapport au traitement par octréotide.
« Chez de nombreux patients, la TRPRT est très efficace”, explique Thomas O’Dorisio, MD., professeur et endocrinologue aux hôpitaux de l’Université de l’Iowa & Cliniques, qui a été investigateur pour plusieurs essais cliniques. La réponse à la thérapie, ajoute-t-il, « a à voir avec la qualité et le nombre de récepteurs sur les tumeurs”, qui est devenu plus facile à évaluer grâce à une technologie d’imagerie améliorée. « Nous arrivons au point où nous pouvons prédire l’efficacité sur la base d’une analyse au gallium avant le traitement. »
Reidy-Lagunes de MSK participe à un essai visant à améliorer la PRRT en attachant une protéine appelée 177Lu-OPS201 (précédemment DOTA-JR11) aux particules radioactives. 177Lu-OPS201 est un antagoniste de la somatostatine, ce qui signifie qu’il se lie au récepteur de la somatostatine, qu’il soit actif ou inactif. Les premières preuves suggèrent qu’il peut augmenter l’efficacité et réduire le potentiel d’effets secondaires graves tels que des lésions rénales, dit Reidy-Lagunes.
Le traitement « se lie avec une meilleure affinité à la tumeur elle—même, de sorte que vous délivrez plus de radiations directement à la tumeur – comme une serrure et une clé”, dit-elle. Une étude de phase 1 a été mise en attente afin que les enquêteurs puissent affiner la posologie et reprend maintenant à une dose plus faible, dit Reidy-Lagunes. De nouveaux traitements du syndrome carcinoïde font également leur chemin dans le pipeline de développement. En février 2017, la FDA a approuvé Xermelo (telotristat éthyl), un médicament oral qui réduit la surproduction de sératonine que certaines moustiquaires provoquent et, ce faisant, soulage la diarrhée. Le médicament est conçu pour être pris avec un analogue de la somatostatine.
« Certaines hormones peuvent être très débilitantes, donc du point de vue de la qualité de vie, cette approbation était vraiment excitante pour nous tous qui traitons la maladie”, explique Reidy-Lagunes. « C’est un avantage supplémentaire dans notre arsenal pour contrôler les symptômes de la maladie.”