Erin Spain: This is Breakthroughs, podcast Northwestern University Feinberg School of Medicinestä. Olen Erin Spain, Läpimurtolehden toimittaja. Amyotrofinen lateraaliskleroosi eli ALS eli Lou Gehrigin tauti on vakavimpia motoneuronitauteja. Voi edetä nopeasti elinajanodote on vain kolme-viisi vuotta diagnoosin jälkeen. Täällä Northwesternissä on kiire tutkia, ymmärtää ja hoitaa tätä sairautta uuden tiedekunnan jäsenen johdolla.
Robert Kalb: olen Robert Kalb. Olen neurologian professori Northwestern University Feinbergin lääketieteellisessä tiedekunnassa. Olen neuromuskulaarisen lääketieteen osastopäällikkö ja Les Turnerin ALS-keskuksen johtaja.
Erin Espanja: puhutaan vähän ALS: sta. Osaatko kuvailla ALS-tautia sairastavaa ja miten diagnosoit hänet?
Robert Kalb: ALS tai amyotrofinen lateraaliskleroosi on rappeuttava sairaus, neuromuskulaarinen sairaus, jossa potilaat tulevat vähitellen heikko, ja se johtuu valikoiva menetys motoneuronien ja neuronien, jotka ohjaavat motoneuronien mitä tehdä. Ylempi motoneuroni, joka on ohjaaja, ja alempi motoneuroni, joka on yhteydessä lihassoluihin, molemmissa hermosolut ovat haavoittuvia tässä sairaudessa ja kuolevat asteittain, mikä johtaa etenevään heikkouteen. Tyypillisesti kuolinsyy johtuu kyvyttömyydestä saada tarpeeksi happea sisään, koska myös hengitys on heikentynyt. Se kuuluu hermoston rappeumasairauksien sukuun, johon kuuluvat Alzheimerin tai Parkinsonin tauti tai Huntingtonin tauti. Ne kaikki ovat aikuisiän hermosoluhäiriöitä. Mikä erottaa ne on, että populaatio hermosoluja, jotka kuolevat on erityinen kullekin näistä häiriöistä. Vaikka opimme, että niiden välillä on paljon päällekkäisyyttä. On siis potilaita, joilla on ALS, jolla on joskus Parkinsonin piirteitä, tai ihmisiä, joilla on eräänlainen dementia nimeltä frontotemporaalinen dementia, joka näyttää Alzheimerin taudilta, mutta se ei ole aivan sama. Osalla frontaltemporaalista dementiaa sairastavista on myös ALS. Uskon, että kun olemme onnistuneet pitämään ihmiset hengissä pidempiäkin aikoja parempien ja parempien interventioiden ansiosta, joita näemme, nämä sairaudet, näiden sairauksien rajat, ovat usein hämärtyneet.
Erin Espanja: kun joku tulee Northwesterniin ja tulee als-keskukseen, Les Turner ALS-keskukseen, mitä tapahtuu seuraavaksi?
Robert Kalb: ALS on siis kliininen diagnoosi. Ei ole testiä, ei ole verikoetta. Kuvantamistestejä ei ole. Ei ole elektrofysiologista testiä, joka tekee diagnoosin. Se on merkkien ja oireiden tähdistö. Se on yhdistelmä näitä oireita ja merkkejä, tällaisia asioita joita neurologi potilasta tutkiessaan sanoo, No, tämä ei ole oikein, tai aistioireita ei ole, joten als-diagnoosi tehdään sulkemalla muut syyt pois ja kokoamalla kaikki faktat yhteen yksikköön. Yleensä potilaat tapaavat ensin yleislääkärinsä ja sanovat, että ehkä käteni ei toimi tai en pysty kävelemään kunnolla, tai minun on vaikea artikuloida puhettani tai niellä. Usein se, mitä tapahtuu, on henkilö, johon viitataan, neurologi päättää, että nämä oireet kuuluvat neurologiselle alueelle. Lähes kaikki neurologit voivat tehdä diagnoosin ALS, mutta koska se on suhteellisen harvinainen sairaus, te, kliinisesti lääkäri voi nähdä vain yhden potilaan kerran 10 vuodessa. He haluavat olla varmoja ennen tämän kauhean diagnoosin antamista, että diagnoosi on oikea. Ja siinä vaiheessa he saavat usein viittauksen erikoistuneempaan paikkaan, kuten Northwesterniin. Meillä on klinikka, jossa on satoja als-potilaita kerrallaan. Monet lääkärit, jotka ovat melko kokeneita diagnosoinnissa, diagnosoinnissa ja hallinnassa ALS. Kun henkilö tulee klinikallemme ja kokoamme kaikki tiedot-sekä positiiviset että negatiiviset tulokset, – olemme melko varmoja, että jos henkilöllä on ALS, voimme antaa diagnoosin. Ja sitten kun he ovat ilmoittautuneet ALS-klinikalle, he voivat saada erilaisia palveluja ja tukea Les Turner Centerin kautta. Kyseessä on siis hyväntekeväisyysjärjestö, joka tukee potilaan hoitoa sekä tieteen perustutkimusta. Ja malli on niin sanottu monitieteinen klinikka, joten potilas näkee ALS: n, neurologin, ja ehkä myös keuhkolääkärin ja sitten fysioterapeutin ja toimintaterapeutin ja puheterapeutin, ja ravitsemuksessa henkilön, jolla on erikoisala ravitsemuksessa, koska tämä on tärkeää sairauksissa. Laitteet, viestintä, Sosiaalityö, psykologiapu, näitä ovat, yhdistämme kaikki nämä palvelut tehdäksemme elämänlaadusta parhaan mahdollisen. Päivä on pitkä, mutta hyvin hedelmällinen potilaille, koska he saavat siitä paljon irti. Ja sitten on kotipalveluja, joita tarjotaan myös Les Turner Centerin kautta. Tarvitseeko ihminen rampin? Menen portaita ylös ja alas. Nämä kaikki ovat osa tätä kattavaa monialaista palvelua, jota tarjoamme.
Erin Espanja: miten kohtelet jotakuta? Mitkä ovat nykyiset hoidot, jotka voivat joko pidentää elämää tai parantaa elämänlaatua?
Robert Kalb: Hyvä uutinen on, että olemme oppineet paljon enemmän sairaudesta viime vuosikymmenten aikana. Olemme erittäin hyviä ennakoimaan potilaiden tarpeita, laitteita, jotka auttavat ihmisiä liikkumaan ja liikkumaan turvallisesti ja varmistamaan, että ruoka menee oikeaan putkeen. On hengitysavustin laitteita. Mielestäni he ovat tehneet hienoja asioita ja parantaneet elämänlaatua, mutta en usko, että olemme tehneet perustavaa muutosta sairauskaaressa. Luulen, että suurin osa ihmisistä, joilla on ALS, se tarkoittaa, että heillä on kolme-viisi vuotta diagnoosin alkamisesta kuolemaan.
Erin Espanja: ja siksi tutkimus on niin tärkeää.
Robert Kalb: aivan, avain tässä on ymmärtää taustalla oleva perusbiologia, joka menee pieleen motoneuroneissa ja niitä tukevissa soluissa ja puuttuu niihin. Uskon, että olemme nyt paremmassa paikassa kuin koskaan. Tämä on uskomattoman jännittävää aikaa tieteen perustutkimukselle-ja myös tieteen perustutkimusten muuntamiselle uusiksi hoitomuodoiksi.
Erin Espanja: olet hyvin luottavainen siihen, että ALS: ään löytyy lääke tai erittäin tehokas hoito. Ehkä jotain uutta tulee jo viiden vuoden päästä. Sinä sanoit. Miksi olet niin optimistinen?
Robert Kalb: olen melko varma, että jossain vaiheessa tulee pilleri, otat pillerin aamulla, kerran päivässä tauti ei koskaan etene. Olen luottavainen sen suhteen, mutta oli se sitten kuuden vuoden tai 15 vuoden päästä, en näe sitä kristallipalloon ja tee tuota ennustusta. On kuitenkin olemassa muita tekniikoita, erityisesti niin sanottuja antisense-oligonukleotideja tai ASOs-tekniikoita, jotka ovat mielestäni uskomattoman tehokkaita ALS-potilaiden hoidossa. Joten aluksi, mitä tapahtuu on, aion ennustaa, että antisense oligos käytetään potilaiden hoitoon familiaalisia tautimuotoja. Tiedämme mutanttigeenin, suunnittelemme antisensiteettioligosin, joka tähtää siihen geeniin, vähentääksemme sen runsautta. Ja vähentämällä myrkyllisen geenin runsautta, pitäisi olla vähemmän myrkyllisyyttä. Ja syy, miksi olen erittäin korkealla tämän teknologian on jo olemassa esimerkki tästä toimii. On olemassa lastentauti nimeltä selkärangan lihasatrofia. Se on lapsuuden motoneuronitauti. Viimeisen 20 vuoden aikana olemme tunnistaneet geneettisen poikkeavuuden-selkärangan lihasatrofiassa. Olemme kehittäneet eläinmalleja selkärangan lihasatrofiasta. Olemme kehittäneet antisense-oligonukleotideja, joita korjataan eläinmalleissa. Olemme antaneet sen ihmisille, ja se on muuttanut perusteellisesti SMA: n kulkua lapsilla. Olemme periaatteessa parantaa tai on valtava vaikutus lasten ja imeväisten selkärangan lihasatrofiaa. Tämä on siis malli. Tämä on polku, jonka tiedän toimivan. Tunnistaa mutantti geeni, suunnitella hoitoja, joita käytetään antisense oligos, antaa niitä potilaille. Potilaat paranevat. Joten tämä polku edessäni, uskon, että on erittäin todennäköistä, että antisense oligos teknologiat osoittautuvat hyödyllisiksi potilaille, joilla on ALS alussa, matala roikkuvat hedelmät ovat yksilöitä, joilla on familiaalinen tautimuoto, mutta uskon, kun opimme enemmän ja enemmän perusbiologian ja etsimme laboratoriossani kohteita, jotka eivät ole familiaalisia, että voimme kohdistaa ne antisense oligos. Joten olen hyvin pilvessä siitä teknologiasta.
Erin Espanja: That story can gave me goosebumps. Missä he tekevät tuota? Olen vain utelias nyt, missä he tekevät sitä tutkimusta lasten kanssa?
Robert Kalb: Nancy Kuntz ja Vamshi Rao ovat olleet merkittäviä pelaajia SMA-maailmassa. Tätä on tapahtunut, joten tämä on an. Tämä on hieno tarina. Tämä on uskomaton menestystarina ja uskon, että neurologit, lastenneurologit, hyppivät innoissaan ylös ja alas tämän kanssa, tiedäthän, siirtyen geenistä tehokkaaseen terapiaan.
Erin Espanja: This is happening at Lurie Children ’ s?
Robert Kalb: sitä tapahtuu oikeastaan monissa keskuksissa, mutta me. Luire on siis ollut merkittävä toimija tällä alalla, ja sallikaa minun myös sanoa, että meillä on nyt teini-ikäisiä ja nuoria aikuisia, joilla on selkärangan lihasatrofia, jota hoidamme klinikallamme näillä antisense-oligonukleotideilla. Meillä on yli 25 teini-ikäistä ja nuorta aikuista, joilla on lievempi selkärangan lihasatrofia, ja annamme heille antisense-oligonukleotideja, ja he kertovat tuntevansa olonsa voimakkaammaksi. Se on uskomatonta. Se on aivan uskomatonta. Näen tämän siis hyvin järkevänä polkuna, tuleeko tielle kuoppia? Totta kai on. Täydentääkö muu teknologia antisense oligosia? Luultavasti. Kuka tietää? CRISPR / Cas9, kuka tietää? Mutta tässä on selkeä polku, ja siksi uskon, että saamme tehokkaita hoitoja suhteellisen lähitulevaisuudessa.
Erin Espanja: kerro vain vähän siitä, missä tutkimuksesi on edennyt, kuinka pitkälle se on edennyt viime vuosikymmeninä ja missä olet juuri nyt.
Robert Kalb: Aloitetaan sanomalla, että suurimmalla osalla ihmisistä, joilla on ALS-taudin sporadinen muoto, eli ei ole selvää geneettistä syytä, ja noin 10 tai 15 prosenttia, on selkeä yksittäinen mutatoitunut geeni, joka aiheuttaa taudin, ja sitä voi seurata suvussa, joten kaikki tautimallimme, joten sinun täytyy, Jos aiot tutkia tautia hiirellä tai Rotalla tai kudosviljelyssä tai millä tahansa muulla välineellä, geneettisesti manipuloida organismeja, sinun täytyy luoda malli manipuloimalla geeniä, joka oli viallinen potilailla, joilla oli familiaalinen tauti. Kaikki mallimme perustuvat perhesairauksiin. Käytämme periaatteessa kolmea eri alustaa. Käytämme malliorganismia nimeltä C. elegans, caenorhabditis elegans. Se on pikkuruinen mato, joka elää maaperässä. C. elegansin hyväksi tehdystä työstä on muuten myönnetty kuusi Nobelia.
Erin Espanja: That ’ s very special worm.
Robert Kalb: käytämme myös primaarista neuronikudosviljelymallia, joka on hiirien tai rottien selkäytimistä peräisin olevia hermosoluja. Teemme myös jonkin verran tutkimuksia hiirillä. Kuten voitte kuvitella, se mitä voimme tehdä geneettisesti manipuloitavassa järjestelmässä tapahtuu paljon, paljon nopeammin kuin mitä tapahtuu hiirille. Katson, että tarkasteltaessa geenejä, jotka mutatoituessaan aiheuttavat familiaalisen ALS: n, viittaavat useisiin eri solubiologisiin prosesseihin, jotka ovat todennäköisesti menneet pieleen potilassoluissa, mielestämme suuri ongelma on väärin sidottujen proteiinien käsittely. Minun näkökulmani tähän on, että proteiinit tai ovat solun työjuhta. Ne ovat asioita, jotka ovat molekyylejä jotka tekevät kaiken työn solussa, tai monia solubiologian osa-alueita, ja niitä syntetisoidaan ja hajotetaan jatkuvasti. Solussa on aina tietty määrä proteiinia, mutta sitä määrää säätelee se, kuinka monta uutta kopiota proteiineista tehdään ja kuinka nopeasti proteiini hajoaa. Ja aivan kuten auto kuluu ajan myötä, proteiini tai auton osa kuluu ajan myötä, käytön takia, proteiini, kertyy vaurioita tai ei toimi yhtä hyvin ajan myötä. Joten syy päästä eroon proteiineista ja hajota on pitää ne tuoreina, pitää, tiedäthän, akku on täysin toimiva ja sylinterit mukava ja puhdas. Mielestämme merkittävä ongelma ALS: ssä on vaurioituneiden proteiinien tunnistaminen ja niiden hävittäminen. Ja koska tämä hävittämisprosessi tai tunnistus ja hävittämisprosessi on heikentynyt, se mitä lopulta tapahtuu on kertyminen vaurioituneita proteiineja ja solut eivät pidä siitä. Solut ovat hyvin onnettomia, kun väärin sidotut vaurioituneet proteiinit kertyvät. Ja tämä on itse asiassa yhteinen teema kaikille hermoston rappeutumissairauksille ja itse asiassa monille sairauksille, jotka eivät edes liity hermostoon. Se on väärin sidottujen vaurioituneiden proteiinien kertymistä. Osa laboratoriossani tehdystä tutkimuksesta keskittyy siihen, miten nämä proteiinit tunnistetaan, miten ne tuodaan hävitysyksikköön soluilla on jätehuoltoyksiköt ja jos jokin löytämistämme geeneistä voisi päätyä huumekohteiksi. Jos voisitte helpottaa proteiinin tunnistamista ja hajoamista ja se tunnistusprosessi voitaisiin huumata, jos voisimme tehdä lääkkeen, joka nopeuttaisi sitä prosessia, uskomme, että se on mahdollisuus potilaiden hoitoon. Olemme siis hyvin aktiivisesti mukana noissa asioissa.
Erin Espanja: meillä on täällä useita laboratorioita, jotka ovat osa keskustaa. He tutkivat ALS: n eri puolia. Kerro minulle hieman ihmisistä, jotka ovat tällä hetkellä näiden tutkijoiden keskiössä, ja mitä he tekevät. He työstävät jännittäviä asioita.
Robert Kalb: aloitan kaikkein nuorimmasta ja menen kaikkein vanhimpaan. Evangelos Kiskinis Kiskinis on neurologian laitoksen apulaisprofessori. Hän on hyvin kiinnostunut käyttämään ihmisen soluihin perustuvia als-malleja. Joten on teknologia, jolla otetaan ihmisen ihosoluja ja muutetaan ne ihmisen motoneuroneiksi ja kasvatetaan niitä vadissa ja sitten kuulustellaan, mitä ne tekevät oikein solubiologisesta näkökulmasta ja mikä menee pieleen. Evangelos on todella johtava tässä asiassa, jota kutsutaan indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluista johdetuiksi motoneuroneiksi. Les Turner-säätiö on tukenut häntä.hän sai juuri suuren nih-apurahan. Hän on orastava supertähti, jos ei ole jo supertähti. Hande Ozdinler on hieman vanhempi. Hän tutkii ylempää motoneuronia. Joten kuten sanoin, tauti on sairaus käskyneuronien tai ylemmän motoneuronien sekä alemman motoneuronien. Ja hän on keksinyt uskomattoman ovelan hiirimallin ylemmän motoneuronitaudin tutkimiseen. Ja mitkä ovat niiden selviytymisen taustatekijät. Toinen tutkija Han-Xiang Deng on osittain riippumaton toisesta laboratoriosta. Hän on tehnyt uskomattoman hienoa työtä tunnistaessaan uusia geenejä, jotka aiheuttavat ALS: ää ja tehden niistä hiirimalleja. Osana kumppanuutta vanhemman tutkijan, tohtori Teepu Siddiquen kanssa, Siddique on ollut Northwesternissä vuosikymmeniä. Hän oli osa ryhmää, joka löysi alkuperäisen geenin, ensimmäisen geenin, joka mutatoituessaan aiheuttaa familiaalisia ALS-mutaatioita geenissä nimeltä SOD, sod. Toht. Siddique on aktiivisesti mukana motoneuronitaudin sekä eläin-että molekyylibiologisissa aspekteissa.
Erin Espanja: sanoit aiemmin, että pidät kovien ongelmien ratkaisemisesta. Olet vähän … näin sinun tekevän New York Timesin ristikkoa, kun kävelin tänne. Onko se aina ollut sinulle luonteenpiirre, eräänlainen pulmanratkaisija, joka yrittää ratkaista vaikeita ongelmia?
Robert Kalb: I like being Sherlock Holmes. Pidän kovasta palapelistä. Tykkään saada positiivista palautetta, kun laitan viimeisen sanan myös ristikkoon, eikä als ole vielä valmis. Mutta mielestäni sinun täytyy, katson Maraton, sinun täytyy mennä pitkä täällä. Jos se olisi helppoa, meillä olisi jo vastaus. Jos olisi jokin ilmeinen asia, meillä olisi jo vastaus, mutta meillä ei ole, ja se kertoo vain solujen uskomattoman monimutkaisuudesta, uskomattomasta monimutkaisuudesta, ja tällä oudolla tavalla, ne ovat todella kauniita siellä. Tarkoitan, että he tekevät kaikenlaisia uskomattomia asioita, mutta on tunnustettava että heillä on ollut miljardien vuosien evoluutio tullakseen erittäin hyviksi siinä mitä he tekevät, ja meillä on juuri nyt kaikki uskomattoman tehokkaat työkalut kaivautua sisään ja selvittää mitä on tekeillä. Ja minä olen sitoutunut, luulen, että kaikki klinikalla tai lääkärit, Senda Driss ja Mike Li ja Teepu Siddique ja minä ja Robert Sufit, luulen että me kaikki olemme hyvin sitoutuneita huolehtimaan potilaista ja sinnittelemään pitkään ja olemaan valmiita viemään asiat loppuun asti, ja se on minun tavoitteeni, päästä loppuun, tehdä itseni konkurssiin.
Erin Espanja: lisätietoja tohtori Kalbin tutkimuksesta löytyy Northwestern Medicine-lehden uusimmasta numerosta ja läpimurroista. Olen Erin Spain. Kiitos, että kuuntelit.