RONNY ALLAN, ein Patient im Vereinigten Königreich, bei dem 2010 ein metastasiertes NETZ in seinem Dünndarm diagnostiziert wurde, brachte seine Symptome des Karzinoid-Syndroms mit Somatulin unter Kontrolle. – MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON RONNY ALLAN
Eileen Kaveney lebt seit 13 Jahren mit neuroendokrinen Tumoren (NETs) und hat in dieser Zeit von einer Revolution der Behandlungsmöglichkeiten für diesen seltenen Tumortyp profitiert. Kaveney, eine pensionierte New Yorker Grundschulverwalterin, war drei Jahre lang frei von Krebs, nachdem sie sich einer Operation unterzogen hatte, um ihr erstes NETZ zu entfernen, das in ihrer Bauchspeicheldrüse begann und sich auf Milz und Magen ausbreitete. Dann tauchte der Krebs in ihrer Leber wieder auf und Kaveney versuchte eine Vielzahl von medikamentösen Behandlungen, einschließlich endokriner Hormoninjektionen und Chemotherapie. Aber die Hormone hörten auf zu arbeiten und sie konnte die Chemotherapie nicht vertragen.
Im Mai 2015 nahm sie an einer Studie zur Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) teil, einer experimentellen Behandlung, bei der ein Medikament, das an spezifische Rezeptoren auf NETs bindet, mit Strahlung kombiniert wird und bei Patienten mit metastasiertem NETs vielversprechend ist.
Kaveneys Tumoren begannen nach nur einer Dosis zu schrumpfen und sind seitdem stabil geblieben. Kaveney hat keine Symptome und sagt, sie sei dankbar, einen aktiven Lebensstil mit täglichem Spaziergang, Yoga und Meditation führen zu können. „Meine Leber funktioniert normal. Meine Ärzte sagen, ich könnte 30 bis 40 Jahre damit leben „, sagt Kaveney. „Ich bin sehr gesund. Ich helfe gerne anderen Patienten. Ich sage ihnen‘ ‚Du kannst damit leben — es ist nicht das Ende deines Lebens.“PRRT ist einer von mehreren experimentellen Ansätzen, von denen erwartet wird, dass sie die Behandlungsmöglichkeiten erweitern und die Prognose für viele Patienten mit NETs verbessern. Gepaart mit Fortschritten in der Bildgebung und Chirurgie-Techniken, eine wachsende Auswahl von gezielten Medikamenten, die von der Food and Drug Administration (FDA) sind die Steigerung der Überlebenszeiten, sagt James Yao, M.D., Professor in der Abteilung für gastrointestinale medizinische Onkologie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston. „Vor 2011 gab es nur sehr wenige von der FDA zugelassene Behandlungen zur Kontrolle von NETs – das hat sich völlig geändert“, sagt Yao. „Jetzt haben wir viele Optionen zur Verfügung.“ Netze, die auch Karzinoid-Tumoren genannt werden, können in vielen Teilen des Körpers auftreten, weil sie in den neuroendokrinen Zellen beginnen, die weit verbreitet sind und für die Produktion von Hormonen verantwortlich sind. Netze treten am häufigsten in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt auf, obwohl sie auch in der Schilddrüse, den Nebennieren oder der Hypophyse auftreten können. Laut der American Society of Clinical Oncology (ASCO) werden in den USA jedes Jahr etwa 8.000 Menschen mit GI-Netzen und 4.000 mit Lungennetzen diagnostiziert.
Laut ASCO wurden keine offensichtlichen Ursachen oder vermeidbaren Risikofaktoren für NETs gefunden. Die meisten Patienten erhalten eine Diagnose nach dem 60. Fünf-Jahres-Überlebensraten können bis zu 90 Prozent betragen, wenn sich die Tumore nicht auf entfernte Organe oder Lymphknoten ausgebreitet haben.Netze sind schwer zu diagnostizieren, da sie oft keine Symptome verursachen oder Symptome hervorrufen, die nicht ohne Weiteres auf Krebs hinweisen. Etwa 20 Prozent der NETs verursachen abnormale Hormonsekrete, die manchmal als Karzinoid-Syndrom bezeichnet werden und zu einer Vielzahl von Symptomen führen können. Wenn ein Darmnetz bewirkt, dass zu viel von einem Hormon namens Serotonin freigesetzt wird, können Patienten beispielsweise Hitzewallungen oder Durchfall bekommen. Ein NETZ an der Bauchspeicheldrüse kann zu einer übermäßigen Produktion von Insulin und Glucagon führen, wodurch der Blutzucker schwer zu kontrollieren ist. Und das Karzinoid-Syndrom in der Lunge kann asthmaähnliche Symptome wie Husten oder Keuchen verursachen.
Hormone unter Kontrolle halten
Netze besitzen Rezeptoren für Somatostatin, ein Hormon, das natürlicherweise im Körper vorkommt und die Produktion anderer Hormone reguliert. Synthetische Versionen von Somatostatin, genannt Somatulin (Lanreotid) und Sandostatin (Octreotid), werden Patienten mit NETs häufig alle zwei Wochen oder monatlich als Injektionen verschrieben, um das Karzinoid-Syndrom zu kontrollieren.Ronny Allan, ein Patient im Vereinigten Königreich, bei dem 2010 ein metastasierendes NETZ in seinem Dünndarm diagnostiziert wurde, bekam seine Karzinoid-Syndrom-Symptome mit Somatulin unter Kontrolle. Es dauerte drei Operationen, um den größten Teil des Krebses zu entfernen, und Allans Krankheit wurde für stabil erklärt — was bedeutet, dass keiner seiner verbleibenden Tumore wächst.
Allan glaubt, dass er seine positive Prognose Somatulin verdanken könnte, von dem in mehreren Studien gezeigt wurde, dass es neben der Kontrolle des Karzinoid-Syndroms auch einige Antitumorwirkungen hat. Im Jahr 2014 genehmigte die FDA das Medikament zur Tumorkontrolle bei Patienten mit gastrointestinalen oder pankreatischen Netzen, basierend auf einer klinischen Studie, in der das progressionsfreie Überleben (PFS) für Patienten mit dem Medikament mehr als 22 Monate betrug, verglichen mit 16,6 Monaten für Patienten unter Placebo.Somatostatin-Analoga können Nebenwirkungen wie Darm-Malabsorption und Müdigkeit verursachen – Symptome, die sich manchmal wie ein Karzinoid—Syndrom anfühlen – sagt Allan, 61, ein pensionierter Unternehmensberater, der über seine Erfahrungen bloggt, aber es lohnt sich. „Ich bin sehr glücklich, dass meine Lebensqualität gut ist“, sagt Allan. „Es gab so viel Entwicklung. Viele von uns leben länger.“Je nach Lage und Größe der Netze kann eine Operation die beste Heilungschance bieten, und neue bildgebende Verfahren erleichtern das Erkennen und Bewerten von Netzen. Ein häufig verwendetes Bildgebungsverfahren ist Octreoscan, bei dem eine Mischung aus Octreotid und dem radioaktiven Partikel Indium-111 in den Blutkreislauf injiziert wird. Das Medikament bindet sich an die Somatostatinrezeptoren der Zellen, wodurch die Tumore aufleuchten.Ein noch detaillierterer Bildgebungstest wurde im Juni 2016 verfügbar, als die FDA ein neues diagnostisches Mittel für Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Scans namens Gallium 68 Ga-Dotatate genehmigte. Das Produkt mit dem Markennamen Netspot ist ein radioaktiver Tracer, der an Rezeptoren für Somatostatin bindet und Scans erzeugt, die genau zeigen, wo sich Netze befinden und wie wahrscheinlich sie auf Therapien ansprechen, die auf die Rezeptoren abzielen.Da Gallium 68 Ga-Dotatat an Somatostatinrezeptoren bindet, spiegelt es die Dichte solcher Rezeptoren wider, die nicht nur vorhersagen können, wie Patienten auf Somatostatinanaloga reagieren, sondern auch Chirurgen bei der Entscheidung über den richtigen Verlauf für die Operation helfen. „Diese neue Art von PET-Scan ermöglicht es Ihnen, kleinere Läsionen zu erkennen, was Ihnen hilft, eine Entscheidung darüber zu treffen, ob Sie für eine Heilung operieren können oder nicht“, sagt Yao.
Emerging Targeted Treatments
Mehrere gezielte Behandlungen für NETs werden entwickelt. Im Februar 2016 genehmigte die FDA das Chemotherapeutikum Afinitor (Everolimus) für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen-Darm- oder Lungenkrebs, die nicht für eine Operation in Frage kommen.
Afinitor blockiert mTOR, einen Proteinsignalweg, der Fehlfunktionen verursachen und zum Wachstum einiger Krebsarten beitragen kann. In einer Zulassungsstudie erhöhte das Medikament das mediane PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem GI oder Lungenkrebs um sieben Monate.
Jetzt wird Afinitor in Kombination mit LEE011 (robciclib) getestet, einem experimentellen Medikament, das zwei Proteine hemmt, die als Cyclin-abhängige Kinase 4 und 6 (CDK 4/6) bezeichnet werden. Diese Proteine ermöglichen auch das Wachstum von Krebszellen. „Die Idee ist, dass wir versuchen, den mTOR-Weg mit zwei verschiedenen Wirkstoffmechanismen anzusprechen“, sagt Diane Reidy-Lagunes, MD, eine medizinische Onkologin am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) in New York City und der leitende Ermittler für eine Phase-2-Studie, die Patienten mit NETs im Vorderdarm rekrutiert. Als die Kombination zunächst in Zellen aus Pankreasnetzen getestet wurde, zeigten die Ergebnisse, dass der Ansatz „sehr vielversprechend sein könnte.“Eine weitere aufkommende Behandlung, die Onkologen beobachten, ist eine Variation des Netspot-Bildgebungssystems, das Somatostatin-Analoga verwendet, um Strahlung direkt an Tumore abzugeben. Lutathera (Lutetium Lu 177 dotatate) fällt unter den PRRT-Schirm, eine neue Behandlungsklasse. In einer Phase-3-Studie mit Patienten mit GI-Netzen reduzierte Lutathera das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 79 Prozent im Vergleich zur Behandlung mit Octreotid.
„Bei vielen Patienten ist PRRT sehr effektiv“, sagt Thomas O’Dorisio, M.D., ein Professor und Endokrinologe an der University of Iowa Hospitals & Kliniken, der ein Ermittler für mehrere klinische Studien war. Die Reaktion auf die Therapie, fügt er hinzu, „hat mit der Qualität und Anzahl der Rezeptoren auf den Tumoren zu tun“, die dank verbesserter Bildgebungstechnologie leichter zu bewerten sind. „Wir kommen an den Punkt, an dem wir die Wirksamkeit basierend auf einem Gallium-Scan vor der Behandlung vorhersagen können.“Reidy-Lagunes von MSK nimmt an einer Studie teil, die darauf abzielt, die PRRT zu verbessern, indem ein Protein namens 177Lu-OPS201 (zuvor DOTA-JR11) an die radioaktiven Partikel gebunden wird. 177Lu-OPS201 ist ein Somatostatin-Antagonist, dh es bindet an den Somatostatin-Rezeptor, unabhängig davon, ob es sich in einem aktiven oder inaktiven Zustand befindet. Frühe Beweise deuten darauf hin, dass es die Wirksamkeit erhöhen und das Potenzial von schweren Nebenwirkungen wie Nierenschäden reduzieren kann, sagt Reidy-Lagunes.Die Behandlung „bindet mit besserer Affinität an den Tumor selbst, so dass Sie mehr Strahlung direkt an den Tumor abgeben — wie ein Schloss und Schlüssel“, sagt sie. Eine Phase-1-Studie wurde auf Eis gelegt, damit die Forscher die Dosierung optimieren konnten, und wird nun mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt, sagt Reidy-Lagunes. Neue Behandlungen für Karzinoid-Syndrom machen auch ihren Weg durch die Entwicklungspipeline. Im Februar 2017 genehmigte die FDA Xermelo (Telotristat Ethyl), ein orales Medikament, das die Überproduktion von Serotonin reduziert, die einige Bakterien verursachen, und dabei Durchfall lindert. Das Medikament soll zusammen mit einem Somatostatin-Analogon eingenommen werden.“Einige der Hormone können ziemlich schwächend sein, daher war diese Zulassung aus Sicht der Lebensqualität für uns alle, die die Krankheit behandeln, wirklich aufregend“, sagt Reidy-Lagunes. „Es ist ein zusätzlicher Vorteil in unserem Armamentarium, die Symptome der Krankheit zu kontrollieren.”