GLP no intestino
GLP tem origem no intestino delgado e no cólon e é libertada após a refeição. O GLP-1 estimula a secreção de insulina, mas a glucose tem de estar presente na corrente sanguínea para que seja activada. O GLP – 1 atrasa o esvaziamento do estômago, atrasa a absorção de hidratos de carbono, previne o aumento subsequente do nível de glucose no sangue após as refeições e suprime o apetite. Estudos em animais e trabalhos in vitro indicam que o GLP – 1 pode promover a regeneração das células beta pancreáticas e a apoptose lenta (morte celular programada), aumentando a vida das células beta existentes.6,7 GIP é libertado quando a glucose entra em contacto com as células do intestino delgado superior. O GIP estimula a secreção de insulina das células beta pancreáticas para promover a proliferação das células beta e melhorar a sobrevivência das células beta.6,8
a enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP4) regula o GLP-1 e o GIP, conduzindo à degradação incretina.6,8 a tabela 19-17 lista os medicamentos que afetam as BPL – 1 e GIP, suas indicações e pontos-chave de tratamento.
Incretin terapias estão associados com o seguinte:
- Glycated hemoglobin (A1C) reduções de cerca de 0,5 a 1 ponto percentual para DPP4 agentes e de 0,8 a 2 pontos para GLP-1 agentes
- Melhorias na glicemia de jejum e pós-prandial de glicose no sangue
- Baixo risco de hipoglicemia (exceto quando combinado com sulfoniluréias)
- Favoráveis de efeito adverso perfil (não associado a ganho de peso quando administrado como monoterapia; Os agonistas do receptor GLP – 1 têm sido associados a perda de peso)
- efeitos favoráveis sobre factores cardiovasculares e biomarcadores (ou seja, embora as terapêuticas baseadas no incretin não devam ser utilizadas como terapêutica primária para doenças cardiovasculares, foram observadas melhorias no perfil lipídico e reduções da pressão arterial que podem oferecer benefícios adicionais em doentes em risco com T2D).7,18
recomendações orientadoras
clínicos utilizam principalmente 2 directrizes: the American Diabetes Association / European Association for the Study of Diabetes (ADA/ EASD) and the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE). A declaração de posição ADA/EASD para a gestão médica da T2D indica que as terapias baseadas em incretinas são apropriadas como segue 1-2:
- Inicial em monoterapia se a metformina não pode ser usado
- Parte de uma dupla combinação de esquemas de terapia com metformina quando a monoterapia é suficiente
- Parte de uma tripla combinação de esquemas de terapia com metformina e uma sulfoniluréia, metformina e uma thiazolidinedione, ou metformina e insulina basal
A AACE reconhece que incretin terapias apropriadas como o following3:
- Uma opção para monoterapia em pacientes com uma linha de base de A1C <7.5%; a AACE recomenda GLP-1 agonistas como uma segunda opção, depois de metformina em monoterapia e inibidores da DPP4 como uma quarta opção (sódio-glicose cotransporter-2 inibidores são a terceira opção)
- Add-on terapia em pacientes com A1C permanece >7.5% após 3 meses em monoterapia
- Componentes de terapia dupla com metformina (preferencial) ou outro agente de primeira linha para terapia inicial em pacientes com A1C ≥7.5% ou com uma A1C >9% e sem sintomas
- Componentes da tripla terapia com metformina (preferencial) e uma segunda linha de agente em pacientes cuja meta de A1C permanece não atendida depois de 3 meses de um duplo regime de terapia ou em pacientes que se apresenta inicialmente com uma A1C >9% com sintomas
a TERAPIA de COMBINAÇÃO: O QUE É SEGURO?a informação de prescrição de cada terapêutica com incretin define a sua utilização segura, eficaz e baseada em provas como monoterapia e o seu papel na terapêutica combinada. A tabela online 29-17 resume os estudos realizados como parte da rotulagem de cada produto.
Tabela 2. Incretin Baseado Fundamental Ensaios
Alogliptin17 Nesina
Linagliptin16 Tradgenta
Saxagliptin10 Onglyza
Sitagliptin6 Januvia
Albiglutide11 Tanzeum
Exentide10 Byetta
Exentide ER9 Bydureon
Iraglutide12 Victoza
Dulaglutide13 Trulicity
Monoterapia
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Add-on terapia de combinação com metformina
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Inicial a terapia de combinação com metformin
Sim
Sim
Sim
Add-on para um thiazolidinedione
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Inicial a terapia de combinação com um thiazolidinedione
Sim
Sim
Sim
Sim
Add-on para um thiazolidinedione e metformina
Sim
Sim
Sim
Add-on para uma sulfoniluréia
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Add-on para a metformina e uma sulfoniluréia
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Add-on à glimepirida (com ou sem a metformina)
Sim
Add-on à insulina (com ou sem metformina)
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Adaptado a partir de referências 9-17.
conclusão
no futuro, os farmacêuticos podem esperar ver estas classes de medicamentos utilizadas para outras indicações. Pesquisadores suspeitam de uma ligação entre doenças neurodegenerativas e T2D e estão investigando os efeitos de incretin em várias doenças. Os agonistas do receptor GLP – 1 demonstraram ser promissores em doenças neurodegenerativas em estudos pré-clínicos e estão a ser estudados em seres humanos com doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Também estão a ser estudados inibidores da DPP4.A Sra. Wick é professora visitante na Escola de Farmácia da Universidade de Connecticut. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Tratamento da hiperglicemia na diabetes tipo II: uma abordagem centrada no doente. Position paper of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Site de cuidados diabéticos. cuidado.diabetesjournals.org / content/early/2012/04/17/dc12-0413.total.documento. Publicado Em 19 De Abril De 2012. Acessado Em 14 De Setembro De 2014.Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglicemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Cuidados Com A Diabetes. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al; American Association of Clinical Endocrinologists( AACE); American College of Endocrinology (ACE). Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm-2016 executive summary. Endocr Prat. 2016;22(1):84-113. doi: 10.4158 / EP151126.CS.Zhang HH, Guo XL. estratégias de combinação da metformina e quimioterapia em cancros. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78(1):13-26. doi: 10.1007 / s00280-016-3037-3.Mamza J, Mehta R, Donnelly R, Idris I. Diferenças importantes na durabilidade da resposta glicémica entre as opções de tratamento de segunda linha quando adicionadas à metformina na diabetes tipo 2: Um estudo retrospectivo de coorte. Ann Med. 2016;48(4):224-234. doi: 10.3109 / 07853890.2016.1157263.Holst JJ, Gromada J. papel das hormonas incretinas na regulação da secreção de insulina em seres humanos diabéticos e não diabéticos. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287 (2):E199-E206.Hansen KB, Knop FK, Holst JJ, Vilsbøll T. Treatment of type 2 diabetes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Int J Clin Pract. 2009;63(8):1154-1160. doi: 10.1111 / J. 1742-1241.2009.02086.x. Prasadan K, Shiota C, Xiangwei X, Ricks D, Fusco J, Gittes G. a synopsis of factors regulating beta cell development and beta cell mass. Cel Mol Life Sci. 2016.Byetta . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2015.Bydureon . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2015.Tanzeum . Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.Victaza . Plainsboro, NJ: Novo Nordisk A / S; 2016.Trulicidade . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2015.Januvia . Whitehouse Station, NJ: Merck and Co, Inc; 2016.Onglyza . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.Tradjenta . Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2015.Nesina . Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; 2016.Cobble M. diferenciando entre terapêuticas baseadas em incretinas no tratamento de doentes com diabetes mellitus tipo 2. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):8. doi: 10.1186 / 1758-5996-4-8.