Harrison nació y creció en Pittsburgh, Pensilvania. Se graduó de Emerson College en Boston con una licenciatura en Artes Teatrales. Durante varios años después de eso, actuó en la carretera con su banda Homebrew antes de regresar a Pittsburgh para obtener una maestría en cine y televisión de la Universidad Carnegie Mellon. Al mismo tiempo, se unió al guitarrista de blues Roy Buchanan, con quien realizó una gira por Estados Unidos e internacionalmente durante cuatro años. También apareció en varios de los álbumes de Buchanan, incluyendo That’s What I’m Here For (1974), Live Stock (1975) y A Street Called Straight (1976).
En 1973, Harrison y sus amigos, Dusty Nelson y Pasquale Buba, formaron una compañía de producción cinematográfica llamada The Image Works para producir comerciales e industriales en el área de Pittsburgh. Esta asociación finalmente llevó a la producción de la película Effects (1980), que Harrison produjo e interpretó como el personaje Lacey Bickle. En 1974, Harrison comenzó una larga colaboración y amistad con el cineasta George A. Romero. Harrison actuó como Sir Pelinore en Knightriders de Romero, y luego se convirtió en su primer Asistente de dirección para las películas de Romero Creepshow (1982) y Day of the Dead (1985).
Harrison también compuso las partituras para Creepshow y Day of the Dead (1985). También interpretó al «Zombi Destornillador» en el clásico de Romero Dawn of the Dead (1978). La música que se compuso para la banda sonora de Creepshow también apareció en el trailer falso de Acción de Gracias en la película Grindhouse (2007).
Después de Creepshow, Harrison se mudó a Los Ángeles para continuar su carrera como guionista y director. Escribió, dirigió y compuso la música para varios episodios de la serie de televisión Tales from the Darkside. Luego fue contratado por el productor Richard P. Rubinstein para dirigir Tales from the Darkside: The Movie (1990) para Paramount, que ganó el Gran Premio del Festival en Avoriaz, Francia (1991). La colaboración de Harrison con Rubinstein culminó en la miniserie televisiva ganadora de un Emmy, Frank Herbert Dune (2000), que Harrison escribió y dirigió, y Frank Herbert Children of Dune (2003), que Harrison escribió y co-produjo.
En 2001, Harrison recibe un crédito de co-composición, para la canción de Gorillaz «M1 A1», del álbum Gorillaz, que muestra música (junto con diálogos), de la película Day of the Dead. Gorillaz usó samples de la misma película para otra canción, «Hip Albatross», un lado B del éxito internacional»19-2000″.
En 2006, Harrison se reunió con mentor Romero para coproducir la película de Romero Diary of the Dead (2007). Su thriller de suspenso de acción, Blank Slate, para el productor Dean Devlin, que Harrison escribió y dirigió, se emitió como una miniserie de veinte episodios en TNT en el otoño de 2008. En 2009, Harrison completó su adaptación del aclamado libro de sangre del novelista de terror Clive Barker, que Harrison coescribió y dirigió.
Su miniserie de suspenso paranormal Residue (2015), que creó y escribió, se lanzó en Netflix en abril de 2015.