Harrison wurde in Pittsburgh, Pennsylvania, geboren und wuchs dort auf. Er absolvierte das Emerson College in Boston mit einem BS in Theaterkunst. Danach trat er einige Jahre mit seiner Band Homebrew auf, bevor er nach Pittsburgh zurückkehrte, um einen Master in Film und Fernsehen an der Carnegie Mellon University zu machen. Gleichzeitig schloss er sich dem Bluesgitarristen Roy Buchanan an, mit dem er vier Jahre lang durch die USA und international tourte. Er war auch auf mehreren Alben von Buchanan zu sehen, darunter That’s What I’m Here For (1974), Live Stock (1975) und A Street Called Straight (1976).1973 gründeten Harrison und seine Freunde Dusty Nelson und Pasquale Buba eine Filmproduktionsfirma namens Image Works, um Werbespots und Industrieproduktionen in der Region Pittsburgh zu produzieren. Diese Partnerschaft führte schließlich zur Produktion des Films Effects (1980), den Harrison als Charakter Lacey Bickle produzierte und aufführte. 1974 begann Harrison eine lange Zusammenarbeit und Freundschaft mit dem Filmemacher George A. Romero. Harrison trat als Sir Pelinore in Romeros Knightriders auf und wurde dann sein 1. Regieassistent für beide Romero-Filme Creepshow (1982) und Tag der Toten (1985).Harrison komponierte auch die Partituren für Creepshow und Day of the Dead (1985). Er spielte auch den „Schraubenzieher-Zombie“ in Romeros Klassiker Dawn of the Dead (1978). Die Musik, die für die Partitur von Creepshow komponiert wurde, wurde auch im gefälschten Trailer zu Thanksgiving im Film Grindhouse (2007) gezeigt.
Nach Creepshow zog Harrison nach Los Angeles, um seine Karriere als Autor und Regisseur fortzusetzen. Er schrieb, inszenierte und komponierte die Musik für mehrere Folgen der TV-Show Tales from the Darkside. Er wurde dann vom Produzenten Richard P. Rubinstein angezapft, um Tales from the Darkside: The Movie (1990) für Paramount zu inszenieren, das den Gran Prix du Festival in Avoriaz, Frankreich (1991), gewann. Harrisons Zusammenarbeit mit Rubinstein gipfelte in der Emmy-prämierten TV-Miniserie Frank Herbert’s Dune (2000), die Harrison schrieb und inszenierte, und Frank Herberts Children of Dune (2003), die Harrison schrieb und Co-Executive produzierte.Im Jahr 2001 erhält Harrison eine Co-Songwriting-Gutschrift für den Gorillaz-Track „M1 A1“ aus dem Album Gorillaz, das Musik (zusammen mit Dialogen) aus dem Film Tag der Toten. Gorillaz verwendeten Samples aus demselben Film für einen anderen Song, „Hip Albatross“, eine B-Seite des internationalen Hits „19-2000“.
2006 traf sich Harrison mit Mentor Romero, um Romeros Film Diary of the Dead (2007) gemeinsam zu produzieren. Sein Action-Thriller Blank Slate für den Produzenten Dean Devlin, den Harrison schrieb und inszenierte, wurde im Herbst 2008 als Miniserie mit zwanzig Folgen auf TNT ausgestrahlt. Im Jahr 2009 vollendete Harrison seine Adaption des gefeierten Horror-Romanciers Clive Barker’s Book of Blood, das Harrison mitschrieb und inszenierte.
Seine paranormale Thriller-Miniserie Residue (2015), die er kreierte und schrieb, wurde im April 2015 auf Netflix veröffentlicht.