RONNY ALLAN, en patient i Det Forenede Kongerige, der blev diagnosticeret med et metastatisk NET i tyndtarmen i 2010, fik sine carcinoidsyndromsymptomer under kontrol med somatulin. – Høflighed Ronny ALLAN
Eileen Kaveney har levet med neuroendokrine tumorer (NETs) i 13 år, i hvilket tidsrum hun har draget fordel af en revolution i behandlingsmuligheder for denne sjældne tumortype. Kaveney, en pensioneret grundskoleadministrator, var fri for kræft i tre år, efter at hun blev opereret for at fjerne sit første NET, som begyndte i hendes bugspytkirtel og spredte sig til hendes milt og mave. Derefter dukkede kræften op igen i hendes lever, og Kaveney prøvede en række medikamentbehandlinger, herunder endokrine hormoninjektioner og kemoterapi. Men hormonerne holdt op med at virke, og hun kunne ikke tolerere kemoterapien.
I maj 2015 sluttede hun sig til et forsøg med peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT), en eksperimentel behandling, der kombinerer et lægemiddel, der binder til specifikke receptorer på net med stråling, og som viser løfte hos patienter med metastatiske Net.Kaveneys tumorer begyndte at krympe efter kun en dosis og har været stabile siden da. Kaveney har ingen symptomer og siger, at hun er taknemmelig for at kunne forfølge en aktiv livsstil, komplet med en daglig gåtur, yoga og meditation. “Min lever fungerer normalt. Mine læger siger, at jeg kunne leve 30 Til 40 år med dette,” siger Kaveney. “Jeg er meget sund. Jeg kan godt lide at hjælpe andre patienter. Jeg siger dem ‘ du kan leve med dette-det er ikke slutningen på dit liv.'”
PRRT er en af flere eksperimentelle tilgange, der forventes at udvide behandlingsmulighederne og forbedre prognosen for mange patienter med NETs. Sammen med fremskridt inden for billeddannelses-og operationsteknikker øger et voksende udvalg af målrettede lægemidler, der er godkendt af Food and Drug Administration (FDA), overlevelsestiderne, siger James Yao, M. D. det er en af de mest almindelige årsager til kræft i mave-tarmkanalen. “Før 2011 var der meget få FDA-godkendte behandlinger til kontrol af Net — det er helt ændret,” siger Yao. “Nu har vi mange muligheder til rådighed.”
net, der også kaldes carcinoide tumorer, kan forekomme i mange dele af kroppen, fordi de begynder i de neuroendokrine celler, som er vidt udbetalt og ansvarlige for at producere hormoner. Net forekommer oftest i lungerne og mave-tarmkanalen (GI), selvom de også kan forekomme i skjoldbruskkirtlen, binyrerne eller hypofysen. Omkring 8.000 mennesker i USA diagnosticeres med GI-Net hvert år og 4.000 med lungenet, ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO).
ingen åbenlyse årsager eller undgåelige risikofaktorer er fundet for NETs, ifølge ASCO. De fleste patienter får en diagnose efter 60 år. Fem års overlevelsesrate kan være så høj som 90 procent, når tumorerne ikke har spredt sig til fjerne organer eller lymfeknuder.
Net er vanskelige at diagnosticere, fordi de ofte ikke forårsager symptomer, eller de producerer symptomer, der ikke let peger på kræft. Cirka 20 procent af Net forårsager unormale hormonsekretioner, undertiden benævnt carcinoid syndrom, hvilket kan resultere i en række symptomer. Hvis et tarmnet forårsager, at for meget af et hormon kaldet serotonin frigives, kan patienter for eksempel få skylning eller diarre. Et NET på bugspytkirtlen kan forårsage overskydende produktion af insulin og glucagon, hvilket kan gøre blodsukkeret svært at kontrollere. Og carcinoid syndrom i lungerne kan forårsage astmalignende symptomer, såsom hoste eller vejrtrækning.
at holde hormoner under kontrol
Net har receptorer for somatostatin, et hormon, der forekommer naturligt i kroppen og regulerer produktionen af andre hormoner. Syntetiske versioner af somatostatin, kaldet Somatulin (lanreotid) og Sandostatin (octreotid), ordineres ofte til patienter med net som injektioner hver anden uge eller månedligt for at kontrollere carcinoidsyndrom.
Ronny Allan, en patient i Det Forenede Kongerige, der blev diagnosticeret med et metastatisk NET i tyndtarmen i 2010, fik sine carcinoidsyndromsymptomer under kontrol med somatulin. Det tog tre operationer for at fjerne det meste af kræften, og Allans sygdom er blevet erklæret stabil — hvilket betyder, at ingen af hans resterende tumorer vokser.
Allan mener, at han måske skylder sin positive prognose for Somatulin, hvilket i flere undersøgelser har vist sig at have nogle antitumoreffekter ud over at kontrollere carcinoid syndrom. I 2014 godkendte FDA lægemidlet til tumorkontrol hos patienter med gastrointestinale eller bugspytkirtelnet, baseret på et klinisk forsøg, hvor progressionsfri overlevelse (PFS) for patienter på lægemidlet var mere end 22 måneder sammenlignet med 16,6 måneder for patienter på placebo.
somatostatinanaloger kan forårsage bivirkninger som intestinal malabsorption og træthed — symptomer, der undertiden føles som carcinoid syndrom — siger Allan, 61, en pensioneret managementkonsulent, der blogger om sine oplevelser, men det er det værd. “Jeg er ret heldig, at min livskvalitet er god,” siger Allan. “Der har været så meget udvikling. Mange af os lever længere.”
afhængig af placeringen og størrelsen af Net, kan kirurgi tilbyde den bedste chance for en kur, og nye billeddannelsesteknikker gør det lettere at få øje på og evaluere Net. En almindeligt anvendt billeddannelsesteknik er Octreoscan, hvor en blanding af octreotid og den radioaktive partikel indium-111 injiceres i blodbanen. Lægemidlet låses fast på nettets somatostatinreceptorer, hvilket får tumorerne til at lyse op.
en endnu mere detaljeret billeddannelsestest blev tilgængelig i Juni 2016, da FDA godkendte et nyt diagnostisk middel til positronemissionstomografi (PET) scanninger kaldet gallium 68 Ga-dotatat. Produktet, der har varemærket Netspot, er et radioaktivt sporstof, der binder til receptorer for somatostatin, producerer scanninger, der viser nøjagtigt, hvor Net er, og hvor sandsynligt de er at reagere på terapier, der er målrettet mod receptorerne.
fordi gallium 68 Ga-Dotatat binder til somatostatinreceptorer, afspejler det tætheden af sådanne receptorer, som ikke kun kan hjælpe med at forudsige, hvordan patienter vil reagere på somatostatinanaloger, men også hjælpe kirurger med at beslutte det rette kursus til operation. “Denne nye type PET-scanning giver dig mulighed for at opdage mindre læsioner, hvilket hjælper dig med at træffe en beslutning om, hvorvidt du kan operere for en kur eller ej,” siger Yao.
nye målrettede behandlinger
der udvikles flere målrettede behandlinger for NETs. I Februar 2016 godkendte FDA kemoterapimedicin, Afinitor (everolimus), til patienter med avancerede eller metastatiske gastrointestinale eller lungenet, der ikke er berettiget til operation.
Afinitor blokerer mTOR, en proteinsignaleringsvej, der kan fungere og bidrage til væksten af nogle kræftformer. I et pivotalt forsøg øgede lægemidlet median PFS med syv måneder hos patienter med avanceret GI eller lungenet.
nu forsøges Afinitor i kombination med LEE011 (robciclib), et eksperimentelt lægemiddel, der hæmmer to proteiner kaldet cyclinafhængig kinase 4 og 6 (CDK 4/6). Disse proteiner muliggør også vækst af kræftceller. “Ideen er, at vi forsøger at målrette mTOR-vejen med to forskellige lægemiddelmekanismer,” siger Diane Reidy-Lagunes, MD, en medicinsk onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) i Ny York City og den ledende efterforsker for et fase 2-forsøg, der rekrutterer patienter med net i foregut. Da kombinationen oprindeligt blev testet i celler fra bugspytkirtelnet, tilføjer hun, viste resultaterne, at fremgangsmåden “kunne være meget lovende.”
en anden ny behandling, som onkologer ser, er en variation af Netspot-billeddannelsessystemet, der bruger somatostatinanaloger til at levere stråling direkte til tumorer. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) falder ind under prrt-paraplyen, en ny klasse af behandlinger. I et fase 3-forsøg med patienter med GI-Net reducerede Lutathera risikoen for sygdomsprogression eller død med 79 procent versus behandling med octreotid.
“hos mange patienter er PRRT meget effektiv,” siger Thomas O ‘ Dorisio, M. D., professor og endokrinolog ved University of Iova hospitaler & klinikker, der har været efterforsker i flere kliniske forsøg. Respons på terapien, tilføjer han,” har at gøre med kvaliteten og antallet af receptorer på tumorerne”, som er blevet lettere at evaluere takket være forbedret billeddannelsesteknologi. “Vi kommer til det punkt, hvor vi kan forudsige effektivitet baseret på en galliumscanning før behandling.”
Reidy-Lagunes på MSK deltager i et forsøg, der har til formål at forbedre PRRT ved at binde et protein kaldet 177lu-OPS201 (tidligere DOTA-JR11) til de radioaktive partikler. 177Lu-OPS201 er en somatostatinantagonist, hvilket betyder, at den binder til somatostatinreceptoren, uanset om den er i aktiv eller inaktiv tilstand. Tidlige beviser tyder på, at det kan øge effektiviteten og reducere potentialet for alvorlige bivirkninger som nyreskade, siger Reidy – Lagunes.
behandlingen ” binder med bedre affinitet til selve tumoren, så du leverer mere stråling direkte til tumoren — som en lås og nøgle,” siger hun. En fase 1-undersøgelse blev sat på vent, så efterforskere kunne finjustere doseringen og genoptages nu i en lavere dosis, siger Reidy-Lagunes. Nye behandlinger for carcinoid syndrom gør også deres vej gennem udviklingsrørledningen. I Februar 2017 godkendte FDA Telotristat ethyl, et oralt lægemiddel, der reducerer overproduktionen af seratonin, som nogle Net forårsager og dermed lindrer diarre. Lægemidlet er designet til at blive taget sammen med en somatostatinanalog.
” nogle af hormonerne kan være ret svækkende, så fra et livskvalitet perspektiv var denne godkendelse virkelig spændende for alle os, der behandler sygdommen,” siger Reidy-Lagunes. “Det er en ekstra fordel i vores armamentarium at kontrollere symptomerne på sygdommen.”