RONNY ALLAN, en patient i Storbritannien som diagnostiserades med ett metastatiskt nät i tunntarmen 2010, fick sina karcinoida syndrom symptom under kontroll med somatuline. – Artighet RONNY ALLAN
Eileen Kaveney har levt med neuroendokrina tumörer (NETs) i 13 år, under vilken tid hon har dragit nytta av en revolution i behandlingsalternativ för denna sällsynta tumörtyp. Kaveney, en pensionerad New York grundskolans administratör, var fri från cancer i tre år efter att hon genomgick operation för att ta bort sitt första nät, som började i hennes bukspottkörtel och spred sig till hennes mjälte och mage. Därefter återkom cancer i hennes lever och Kaveney försökte en mängd olika läkemedelsbehandlingar, inklusive endokrina hormoninjektioner och kemoterapi. Men hormonerna slutade fungera och hon kunde inte tolerera kemoterapin.
i maj 2015 gick hon med i en studie av peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT), en experimentell behandling som kombinerar ett läkemedel som binder till specifika receptorer på NETs med strålning och som visar löfte hos patienter med metastatiska NETs.
Kaveneys tumörer började krympa efter bara en dos och har varit stabila sedan dess. Kaveney har inga symtom och säger att hon är tacksam för att kunna bedriva en aktiv livsstil, komplett med en daglig promenad, yoga och meditation. ”Min lever fungerar normalt. Mina läkare säger att jag kunde leva 30 till 40 år med detta,” säger Kaveney. ”Jag är väldigt frisk. Jag gillar att hjälpa andra patienter. Jag säger till dem ’ du kan leva med detta-det är inte slutet på ditt liv.”
PRRT är ett av flera experimentella metoder som förväntas utöka behandlingsalternativen och förbättra prognosen för många patienter med NETs. Tillsammans med framsteg inom bildbehandling och kirurgiska tekniker ökar ett växande urval av riktade läkemedel som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) överlevnadstiderna, säger James Yao, MD., professor i avdelningen för gastrointestinal medicinsk onkologi vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston. ”Före 2011 fanns det väldigt få FDA-godkända behandlingar för att kontrollera NETs — det har helt förändrats”, säger Yao. ”Nu har vi många alternativ tillgängliga.”
nät, som också kallas karcinoida tumörer, kan förekomma i många delar av kroppen eftersom de börjar i de neuroendokrina cellerna, som i stor utsträckning betalas ut och ansvarar för att producera hormoner. Nät förekommer oftast i lungorna och mag-tarmkanalen (GI), även om de också kan förekomma i sköldkörteln, binjurarna eller hypofysen. Cirka 8 000 personer i USA diagnostiseras med GI-nät varje år och 4 000 med lungnät, enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO).
inga uppenbara orsaker eller undvikbara riskfaktorer har hittats för NETs, enligt ASCO. De flesta patienter får en diagnos efter 60 års ålder. Fem års överlevnad kan vara så hög som 90 procent när tumörerna inte har spridit sig till avlägsna organ eller lymfkörtlar.
nät är svåra att diagnostisera eftersom de ofta orsakar inga symtom eller de producerar symtom som inte lätt pekar på cancer. Cirka 20 procent av NETs orsakar onormala hormonsekretioner, ibland kallad karcinoidsyndrom, vilket kan leda till olika symtom. Om ett tarmnät orsakar för mycket av ett hormon som kallas serotonin att släppas, till exempel, kan patienter få rodnad eller diarre. Ett nät i bukspottkörteln kan orsaka överproduktion av insulin och glukagon, vilket kan göra blodsockret svårt att kontrollera. Och karcinoidsyndrom i lungorna kan orsaka astmaliknande symtom, såsom hosta eller väsande andning.
att hålla hormoner under kontroll
nät har receptorer för somatostatin, ett hormon som förekommer naturligt i kroppen och reglerar produktionen av andra hormoner. Syntetiska versioner av somatostatin, kallad somatuline (lanreotid) och Sandostatin (oktreotid), ordineras ofta till patienter med NETs som injektioner varannan vecka eller månad för att kontrollera karcinoidsyndrom.Ronny Allan, en patient i Storbritannien som diagnostiserades med ett metastatiskt nät i tunntarmen 2010, fick sina karcinoida syndrom symptom under kontroll med somatuline. Det tog tre operationer för att ta bort det mesta av cancer, och Allans sjukdom har förklarats stabil — vilket betyder att ingen av hans återstående tumörer växer.
Allan tror att han kan vara skyldig sin positiva prognos till somatuline, vilket i flera studier har visat sig ha vissa antitumöreffekter förutom att kontrollera karcinoidsyndrom. I 2014 godkände FDA läkemedlet för tumörkontroll hos patienter med gastrointestinala eller pankreatiska nät, baserat på en klinisk prövning där progressionsfri överlevnad (PFS) för patienter på läkemedlet var mer än 22 månader jämfört med 16,6 månader för patienter på placebo.
somatostatinanaloger kan orsaka biverkningar som intestinal malabsorption och trötthet — symtom som ibland känns som karcinoidsyndrom — säger Allan, 61, en pensionerad managementkonsult som bloggar om sina erfarenheter, men det är värt det. ”Jag är ganska lycklig att min livskvalitet är bra”, säger Allan. ”Det har varit så mycket utveckling. Många av oss lever längre.”
beroende på plats och storlek på nät kan kirurgi erbjuda den bästa chansen för botemedel, och nya Bildtekniker gör det lättare att upptäcka och utvärdera nät. En vanlig bildteknik är Octreoscan, i vilken en blandning av oktreotid och den radioaktiva partikeln indium-111 injiceras i blodomloppet. Läkemedlet låses fast på nätets somatostatinreceptorer, vilket får tumörerna att lysa upp.
ett ännu mer detaljerat avbildningstest blev tillgängligt i juni 2016, då FDA godkände ett nytt diagnostiskt medel för positronemissionstomografi (PET)-skanningar som heter gallium 68 Ga-Dotatate. Produkten, som har varumärket Netspot, är ett radioaktivt spårämne som binder till receptorer för somatostatin, producerar skanningar som visar exakt var nät är och hur sannolikt de ska svara på terapier som riktar sig mot receptorerna.eftersom gallium 68 Ga-Dotatat binder till somatostatinreceptorer återspeglar det densiteten hos sådana receptorer, vilket inte bara kan hjälpa till att förutsäga hur patienter kommer att reagera på somatostatinanaloger utan också hjälpa kirurger att besluta om rätt kurs för operation. ”Den här nya typen av PET-skanning gör att du kan upptäcka mindre skador, vilket hjälper dig att fatta ett beslut om du kan arbeta för botemedel eller inte”, säger Yao.
nya riktade behandlingar
flera riktade behandlingar för nät utvecklas. I februari 2016 godkände FDA kemoterapiläkemedlet Afinitor (everolimus) för patienter med avancerade eller metastatiska gastrointestinala eller lungnät som inte är berättigade till operation.
Afinitor blockerar mTOR, en proteinsignaleringsväg som kan fungera felaktigt och bidra till tillväxten av vissa cancerformer. I en pivotal studie ökade läkemedlet median PFS med sju månader hos patienter med avancerat GI-eller lungnät.
nu prövas Afinitor i kombination med LEE011 (robciclib), ett experimentellt läkemedel som hämmar två proteiner som kallas cyklinberoende Kinas 4 och 6 (CDK 4/6). Dessa proteiner möjliggör också tillväxt av cancerceller. ”Tanken är att vi försöker rikta mTOR-vägen med två olika läkemedelsmekanismer”, säger Diane Reidy-Lagunes, MD, en medicinsk onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) i New York City och ledande utredare för en fas 2-studie, som rekryterar patienter med NETs i foregut. När kombinationen ursprungligen testades i celler från bukspottkörtelnät, tillägger hon, visade resultaten att tillvägagångssättet ”kan vara mycket lovande.”
en annan framväxande behandling som onkologer tittar på är en variation av Netspot-bildsystemet som använder somatostatinanaloger för att leverera strålning direkt till tumörer. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) faller under PRRT-paraplyet, en ny klass av behandlingar. I en fas 3-studie med patienter med GI NETs minskade Lutathera risken för sjukdomsprogression eller död med 79 procent jämfört med behandling med oktreotid.
”hos många patienter är PRRT mycket effektivt”, säger Thomas O ’ Dorisio, MD., professor och endokrinolog vid University of Iowa sjukhus & kliniker, som har varit utredare för flera kliniska prövningar. Svar på terapin, tillägger han, ”har att göra med kvaliteten och antalet receptorer på tumörerna”, vilket har blivit lättare att utvärdera tack vare förbättrad bildteknik. ”Vi kommer till den punkt där vi kan förutsäga effektivitet baserat på en galliumskanning före behandling.”Reidy-Lagunes på MSK deltar i en försök som syftar till att förbättra PRRT genom att fästa ett protein som heter 177lu-OPS201 (tidigare DOTA-JR11) till de radioaktiva partiklarna. 177Lu-OPS201 är en somatostatinantagonist, vilket betyder att den binder till somatostatinreceptorn oavsett om den är i ett aktivt eller inaktivt tillstånd. Tidiga bevis tyder på att det kan öka effektiviteten och minska risken för allvarliga biverkningar som njurskador, säger Reidy – Lagunes.
behandlingen ”binder med bättre affinitet till tumören själv så att du levererar mer strålning direkt till tumören — som ett lås och nyckel”, säger hon. En fas 1-studie sattes på is så att utredarna kunde finjustera dosen och återupptas nu med en lägre dos, säger Reidy-Lagunes. Nya behandlingar för karcinoidsyndrom tar sig också igenom utvecklingsledningen. I februari 2017 godkände FDA Xermelo (telotristat etyl), ett oralt läkemedel som minskar överproduktionen av seratonin som vissa nät orsakar och därmed lindrar diarre. Läkemedlet är utformat för att tas tillsammans med en somatostatinanalog.
”några av hormonerna kan vara ganska försvagande, så ur ett kvalitetsperspektiv var detta godkännande verkligen spännande för oss alla som behandlar sjukdomen”, säger Reidy-Lagunes. ”Det är en extra fördel i vårt armamentarium att kontrollera symtomen på sjukdomen.”