Harrison est né et a grandi à Pittsburgh, en Pennsylvanie. Il est diplômé de l’Emerson College de Boston avec une licence en Arts du théâtre. Pendant plusieurs années, il se produit sur la route avec son groupe Homebrew avant de retourner à Pittsburgh pour suivre une maîtrise en cinéma et télévision de l’Université Carnegie Mellon. Parallèlement, il rejoint le guitariste de blues Roy Buchanan, avec qui il tourne à travers les États-Unis et à l’international pendant quatre ans. Il a également participé à plusieurs albums de Buchanan, dont That’s What I’m Here For (1974), Live Stock (1975) et A Street Called Straight (1976).
En 1973, Harrison et ses amis, Dusty Nelson et Pasquale Buba, forment une société de production cinématographique nommée The Image Works pour produire des publicités et des produits industriels dans la région de Pittsburgh. Ce partenariat a finalement conduit à la production du film Effects (1980), que Harrison a produit et interprété dans le rôle de Lacey Bickle. En 1974, Harrison entame une longue collaboration et une amitié avec le cinéaste George A. Romero. Harrison a joué le rôle de Sir Pelinore dans les Knightriders de Romero, puis est devenu son 1er assistant réalisateur pour les films Creepshow (1982) et Day of the Dead (1985) de Romero.
Harrison a également composé les partitions de Creepshow et Day of the Dead (1985). Il a également joué le « Zombie tournevis » dans le classique Dawn of the Dead de Romero (1978). La musique qui a été composée pour la partition de Creepshow a également été présentée dans la fausse bande-annonce de Thanksgiving dans le film Grindhouse (2007).
Après Creepshow, Harrison déménage à Los Angeles pour poursuivre sa carrière d’écrivain et de réalisateur. Il a écrit, réalisé et composé la musique de plusieurs épisodes de la série télévisée Tales from the Darkside. Il est ensuite sollicité par le producteur Richard P. Rubinstein pour réaliser Tales from the Darkside: The Movie (1990) pour Paramount, qui remporte le Grand Prix du Festival d’Avoriaz, France (1991). La collaboration de Harrison avec Rubinstein a culminé avec la mini-série télévisée primée aux Emmy awards, Dune de Frank Herbert (2000), écrite et réalisée par Harrison, et Children of Dune de Frank Herbert (2003), écrite et coproduite par Harrison.
En 2001, Harrison reçoit un crédit d’écriture de co-chanson, pour le morceau « M1 A1 » de Gorillaz, de l’album Gorillaz, qui échantillonne de la musique (avec des dialogues), du film Day of the Dead. Gorillaz a utilisé des échantillons du même film pour une autre chanson, « Hip Albatross », une face B du tube international « 19-2000 ».
En 2006, Harrison retrouve son mentor Romero pour coproduire le film Diary of the Dead (2007) de Romero. Son thriller d’action à suspense, Blank Slate, pour le producteur Dean Devlin, que Harrison a écrit et réalisé, a été diffusé sous forme de mini-série de vingt épisodes sur TNT à l’automne 2008. En 2009, Harrison a terminé son adaptation du célèbre romancier d’horreur Clive Barker, Book of Blood, que Harrison a coécrit et réalisé.
Sa mini-série thriller paranormal Residue (2015), qu’il a créée et écrite, est sortie sur Netflix en avril 2015.