în timp ce era încă la Oxford, Pike a jucat și a regizat diverse piese, inclusiv una de Simon Chesterman, care era atunci student absolvent. De asemenea, a apărut în emisiuni de televiziune britanice, inclusiv o căsătorie destul de engleză (1998), soții și fiice (1999) și dragoste într-un climat rece (2001), o miniserie bazată pe Nancy Mitfordromanele lui urmărirea iubirii și dragostea într-un climat rece. De asemenea, a apărut ca Sarah Beaumont într-un episod din serie războiul lui Foyle.
Pike la premiera versiunii lui Barney în timpul Festivalului Internațional de Film de la Toronto din 2010
după absolvire, i s-a oferit un rol de fată Bond și agent MI6 desemnat să-l ajute pe James Bond în Die Another Day. A apărut și în emisiunea specială Bond Girls Are Forever și, la scurt timp după aceea, tributul BAFTA pentru seria James Bond. A fost prima fată Bond care a participat la Oxford. Pike a interpretat-o apoi pe Elizabeth Malet în The Libertine (2004), în rol principal Johnny Depp, care i-a câștigat premiul pentru cea mai bună actriță în rol secundar la British Independent Film Awards. În același an, ea a interpretat-o pe Rose în țara Promisă, un film despre Israel, și a jucat ca om de știință Samantha Grimm în adaptarea cinematografică a seriei de jocuri pe calculator Doom.
în 2005, a apărut ca Jane, sora mai mare a Elisabetei (interpretată de Keira Knightley), în Pride& Prejudice. Pike a jucat apoi în adaptarea filmului Anne Michaelsromanul lui Piese Fugitive. De asemenea, a jucat ca avocat de succes în film fractură, opus Anthony Hopkins și Ryan Gosling. Pike a fost judecător la Costa Book Awards 2008.creditele sale de scenă includ Hitchcock Blonde de Terry Johnson și Tennessee Williams’ Summer and Smoke, ambele în West End din Londra și Gaslight la teatrul Old Vic din Londra. În 2009, ea a jucat personajul principal în Madame de Sade în timpul sezonului Donmar ‘ s West End.a apărut în filmul britanic Made in Dagenham și în filmul Canadian Barney ‘ s Version, unde o interpretează pe Miriam. În 2010, ea a jucat într-o producție de Hedda Gabler în turneul din Marea Britanie.Pike a înregistrat voicework pentru un rol principal în filmul Jackboots on Whitehall și și-a împrumutat vocea unei serii de cărți audio James Bond, povestind Spionul care ma iubit. În 2010, Pike a jucat rolul Pussy Galore în BBC Radio 4 adaptare a Fleming ‘ s deget de aur. În 2011, Pike a jucat rolul lui Kate Sumner în filmul Bond spoof Johnny English Reborn, jucând un psiholog și interesul amoros al lui English. Filmul este o continuare a filmului Johnny English Din 2003 și a avut un succes la box office, preluând peste 160 de milioane de dolari.
în 2012, ea a jucat rolul Reginei Andromeda în epopeea fantastică Wrath Of The Titans. Ea l-a înlocuit pe Alexa Davalos, care jucase rolul în Clash Of The Titans și renunțase din cauza unui conflict de programare. Luând rolul în Wrath Of The Titans a însemnat că a trebuit să renunțe la considerație pentru un rol în Man of Steel. Deși filmul nu a fost bine primit de critici, a încasat peste 300 de milioane de dolari, iar criticii au considerat că performanța ei este unul dintre cele mai importante momente ale filmului. De asemenea, a jucat rolul Helen Rodin, rolul principal feminin alături Tom Cruise în thriller Jack Reacher, o adaptare a romanului one Shot de autor Lee Child. Filmul s-a deschis la o recepție critică pozitivă și a încasat peste 218 milioane de dolari.
Pike și actorul Ben Affleck au participat la premiera Gone Girl la cel de-al 52-lea Festival de Film din New York în octombrie 2014
după un rol secundar în aclamatul the world ‘ s End (2013), Pike a fost văzut în thrillerul regizat de David Fincher Gone Girl (2014), o adaptare cinematografică a romanului cu același nume al lui Gillian Flynn. Alături de Ben Affleck, Pike a fost distribuită ca Amy Dunne, o femeie care dispare la cea de-a cincea aniversare a nunții. Potrivit lui Fincher, Pike a fost prima sa alegere pentru rol, deoarece dorea pe cineva care nu era cunoscut pe scară largă, Pike nu a apărut în niciun rol principal major înainte de începerea filmului și pentru că a găsit-o enigmatică și nu a putut să o citească cu ușurință. Filmul a apărut ca un succes la box-office, câștigând peste 356 de milioane de dolari în vânzări globale de bilete. Filmul și performanța lui Pike au câștigat aprecieri pe scară largă din partea criticilor.
Richard Lawson de la Vanity Fair a scris că filmul este ” filmat inteligent, detaliat … și a interpretat” și a numit portretizarea lui Pike ” o performanță foarte bună, uluitoare în amestecul său operatic de tonuri și temperaturi.”Todd McCarthy de la Hollywood Reporter a spus că” este puternică și comandantă … Fizic și emoțional, Pike pare să se fi cufundat în acest personaj profund calculat, iar rezultatele sunt impresionante.”A primit numeroase premii și nominalizări, inclusiv Premiul BAFTA pentru cea mai bună actriță într – un rol principal, Premiul Globul de aur pentru cea mai bună actriță-Dramă cinematografică și premiul Screen Actors Guild pentru interpretarea remarcabilă a unui Actor feminin într-un rol principal.
din 2015, ea a exprimat Lady Penelope Creighton-Ward în remake-ul Thunderbirds Gerry Anderson sunt Go produs de ITV în colaborare cu Weta Workshop. În februarie 2016, ea a jucat în videoclipul muzical pentru Voodoo in My Blood de Massive Attack, inspirat direct de scena metroului cu Isabelle Adjani în filmul posesie (1981) regizat de Andrzej Oktcu Oktawski.
în 2017, a preluat rolul femeii în scurtmetrajul vocea umană, scris și regizat de Patrick Kennedy și bazat pe piesa La Voix Humaine de Jean Cocteau, pentru care a câștigat cea mai bună actriță la Festivalul Internațional de Film de la Oxford.
în 2019, ea a fost distribuită în rolul principal al Moiraine în adaptarea Amazon Video a epopeii fantastice a lui Robert Jordan Roata timpului. Filmele sale viitoare includ thrillerul Informatorul și biopicul radioactiv; în acesta din urmă, ea va juca Marie Curie.