Kiedy była jeszcze w Oksfordzie, Pike grała i reżyserowała Różne Sztuki, w tym jedną autorstwa Simona Chestermana, który był wtedy absolwentem. Wystąpiła także w brytyjskich serialach telewizyjnych, w tym a Rather English Marriage (1998), Wives and Daughters (1999) I Love in a Cold Climate (2001), miniserialu opartym na powieści Nancy Mitford the Pursuit of Love and Love in a Cold Climate. Pojawiła się również jako Sarah Beaumont w odcinku serialu wojna Foyle ’ a.
Po ukończeniu szkoły dostała propozycję roli dziewczyny Bonda i agenta MI6, przydzielonego do pomocy Jamesowi Bondowi w Die Another Day. Pojawiła się również w specjalnym programie Bond Girls Are Forever oraz, wkrótce potem, w hołdzie BAFTA dla serii o Jamesie Bondzie. Była pierwszą dziewczyną Bonda, która uczęszczała do Oksfordu. Następnie Pike zagrała Elizabeth Malet w filmie „Libertine” (2004) z Johnnym Deppem, który zdobył nagrodę dla Najlepszej Aktorki Drugoplanowej Na British Independent Film Awards. W tym samym roku zagrała Rose W Ziemi Obiecanej, filmie o Izraelu, i zagrała jako naukowiec Samantha Grimm w filmowej adaptacji serii gier komputerowych Doom.
w 2005 roku pojawiła się Jako Jane, starsza siostra Elizabeth (grana przez Keirę Knightley), w Pride &. Następnie Pike zagrał w filmowej adaptacji powieści Anne Michaels „Fugitive Pieces”. Zagrała również jako odnoszący sukcesy adwokat w filmie złamanie, u boku Anthony ’ ego Hopkinsa i Ryana Goslinga. Pike był jurorem na Costa Book Awards 2008.
jej scenografie to Hitchcock Blonde Terry’ ego Johnsona oraz summer and Smoke Tennessee Williamsa w londyńskim West Endzie oraz Gaslight w londyńskim Old Vic Theatre. W 2009 roku zagrała tytułową postać w Madame De Sade w sezonie Donmar ’ s West End.
pojawiła się w brytyjskim filmie Made in Dagenham oraz w kanadyjskim filmie Barney ’ s Version, gdzie gra Miriam. W 2010 roku zagrała w produkcji Heddy Gabler podczas trasy koncertowej w Wielkiej Brytanii.
Pike nagrała głos do głównej roli w filmie Jackboots on Whitehall i użyczyła głosu serii książek audio Jamesa Bonda, opowiadających o Szpiegu, który mnie kochał. W 2010 roku Pike zagrał rolę Pussy Galore w BBC Radio 4 w adaptacji Goldfinger Fleminga. W 2011 roku Pike wcieliła się w rolę Kate Sumner w filmie Bond spoof Johnny English Reborn, wcielając się w psychologa i zainteresowanego miłością Anglika. Film jest sequelem filmu Johnny English Z 2003 roku i odniósł sukces kasowy, przejmując 160 milionów dolarów.
w 2012 roku zagrała rolę Królowej Andromedy w epickim filmie fantasy Gniew Tytanów. Zastąpiła Alexę Davalosa, która zagrała rolę w Clash of the Titans i zrezygnowała z niej z powodu konfliktu w harmonogramie. Rola w Wrath of the Titans oznaczała, że musiała zrezygnować z roli w Man of Steel. Chociaż film nie został dobrze przyjęty przez krytyków, zarobił ponad 300 milionów dolarów, a krytycy uznali jej występ za jedną z najważniejszych atrakcji filmu. Zagrała także Helen Rodin, główną rolę kobiecą u boku Toma Cruise ’ a w thrillerze Jack Reacher, adaptacji powieści One Shot autorstwa Lee Childa. Film spotkał się z pozytywnym przyjęciem krytyki i zarobił ponad 218 milionów dolarów.Pike i aktor Ben Affleck wzięli udział w premierze Gone Girl na 52. Festiwalu Filmowym w Nowym Jorku w październiku 2014 roku
Po drugoplanowej roli w filmie Koniec Świata (2013), Pike pojawił się w thrillerze Gone Girl wyreżyserowanym przez Davida Finchera (2014).), filmowej adaptacji powieści Gillian Flynn o tym samym tytule. Pike został obsadzony w roli Amy Dunne, kobiety, która zaginęła w piątą rocznicę ślubu. Według Finchera, Pike był jego pierwszym wyborem do roli, ponieważ chciał kogoś, kto nie był powszechnie znany, Pike nie pojawił się w żadnej głównej roli przed rozpoczęciem filmu, i ponieważ uznał ją za zagadkową i nie mógł łatwo ją odczytać. Film stał się hitem kasowym, zarabiając ponad 356 milionów dolarów w globalnej sprzedaży biletów. Zarówno film, jak i występ Pike ’ a zyskały szerokie uznanie krytyków.
Richard Lawson z Vanity Fair napisał, że film jest „sprytnie nakręcony, szczegółowy … i wykonał „i nazwał portret Pike’ a ” spektaklem wybitnie dobrym, urzekającym operową mieszanką tonów i temperatur. Todd McCarthy z The Hollywood Reporter powiedział, że jest potężna i władcza … Fizycznie i emocjonalnie Pike wygląda na to, że zanurzył się w tej niezwykle wyrachowanej postaci, a wyniki są imponujące.”Otrzymała wiele nagród i nominacji, w tym nagrodę BAFTA dla Najlepszej Aktorki w roli głównej, nagrodę Złotego Globu dla Najlepszej Aktorki w filmie dramatycznym oraz Nagrodę Screen Actors Guild za wybitny występ aktorki w roli głównej.
od 2015 roku użycza głosu Lady Penelope Creighton-Ward w remake ’ u filmu Thunderbirds Are Go wyprodukowanego przez ITV we współpracy z Weta Workshop. W lutym 2016 roku wystąpiła w teledysku do utworu Voodoo In My Blood zespołu Massive Attack, inspirowanego sceną metra z Isabelle Adjani w filmie Opętanie (1981) w reżyserii Andrzeja Żuławskiego.
w 2017 roku przyjęła rolę kobiety w krótkometrażowym filmie The Human Voice, napisanym i wyreżyserowanym przez Patricka Kennedy ’ ego i opartym na sztuce La Voix Humaine Jeana Cocteau, za którą zdobyła nagrodę dla Najlepszej Aktorki na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Oksfordzie.
w 2019 roku została obsadzona w głównej roli Moiraine w adaptacji powieści fantasy Roberta Jordana Koło Czasu. Jej najbliższe filmy to thriller informator i biografia Radioactive; w tym ostatnim zagra Marie Curie.