czy na pewno pacjent ma toksyczne guzki tarczycy?
objawy podmiotowe i podmiotowe
objawy podmiotowe i podmiotowe toksycznego wole wieloguzkowego (tmng) lub toksycznego gruczolaka (TA) zależą od wieku pacjenta. U pacjentów powyżej 50 roku życia częstymi objawami są nerwowość, nietolerancja ciepła, kołatanie serca, bezsenność, niepokój, zwiększone pocenie się, utrata masy ciała pomimo zwiększonego apetytu, wola lub zniekształcenie szyi, migotanie przedsionków, drżenie kończyn, osłabienie mięśni i nietolerancja ciasnego kołnierza. U pacjentów po 70 roku życia częstsze są tachyarytmie, migotanie przedsionków i jadłowstręt.
kluczowe wyniki badań laboratoryjnych
-
tyreotoksykoza: hamowane stężenie hormonu stymulującego tarczycę w surowicy (TSH) i podwyższone stężenie całkowitej i wolnej trijodotyroniny (T3) i całkowitej wolnej tyroksyny (FT4) w surowicy
-
toksykoza T3: hamowane stężenie TSH w surowicy i podwyższone stężenie T3
-
subkliniczna tyreotoksykoza (często obserwowana u pacjentów z pacjenci z tmng): Niski lub stłumiony poziom TSH w surowicy i normalny całkowity i wolny T3 oraz całkowity i wolny T4
obrazowanie
USG szyi ujawni jeden lub więcej guzków. Scyntygrafia potwierdzi zwiększone wychwyt radionuklidów w guzkach jednocześnie ze zmniejszonym wychwytem w otaczającej tkance pozanodulnej tarczycy.
co jeszcze może mieć pacjent?
główną diagnozą różnicową jest choroba Gravesa-Basedowa. Należy to odróżnić od TMNG i TA poprzez obecność przeciwciał oftalmopatii lub przeciwciał blokujących receptory tarczycy (Trab) i przeciwciała przeciwko peroksydazie (TPO), a rzadko przedtibialnego obrzęku śluzowatego. Scyntygrafia pokaże rozproszony wychwyt 123i tarczycy w chorobie Gravesa-Basedowa. Związek choroby Gravesa-Basedowa z guzkami jest powszechny na obszarach z granicznym niedoborem jodu.
gorący guzek w chorobie Gravesa-Basedowa to rzadka choroba zwana zespołem Marine-Lenharta. Zimne guzki tarczycy, charakteryzujące się zmniejszonym wychwytem scyntygraficznym, mogą być związane z TMNG lub TA, lub rzadziej z chorobą Gravesa-Basedowa, i mogą być złośliwe. Zróżnicowany rak tarczycy występujący jako guzek gorący występuje bardzo rzadko.
niektóre diagnozy różnicowe to inne, rzadziej występujące przyczyny tyreotoksykozy:
zapalenie tarczycy u Hashimoto
podostre zapalenie tarczycy
bezbolesne zapalenie tarczycy
niektóre leki (amiodaron, interferon alfa, lit)
Struma ovarii
Kosmówczak
w pierwszym trymestrze ciąży poziom TSH w surowicy jest często tłumiony z powodu wysokiego poziomu beta-hCG wiążącego się z receptorem TSH. Beta-hCG stymuluje tarczycę do syntezy i wydzielania nieco więcej T4 i T3 niezbędnych do zaopatrzenia płodu w hormon tarczycy w pierwszym trymestrze ciąży.
kluczowe badania laboratoryjne i obrazowe
-
niskie/tłumione stężenia TSH w surowicy z podwyższonym całkowitym i wolnym stężeniem T3 i T4 w surowicy. Jednak w zależności od masy autonomicznej komórki można znaleźć toksykozę T3 lub subkliniczną tyreotoksykozę.
-
obecność guzków namacalnych lub sonograficznych.
-
zwiększenie wychwytu radionuklidów w guzkach jednocześnie ze zmniejszonym wychwytem w otaczającej tkance pozanodulnej tarczycy. Najczęściej stosowanymi izotopami są 99mTc i 123i. Guzki są klasyfikowane jako albo „zimno”, „funkcjonowanie”, lub „gorąco” w zależności od tego, czy wykazują one zmniejszenie, normalne lub zwiększone wychwyt na scyntygrafii, odpowiednio.
Uwagi szczególne:
wydalanie jodu z moczem może być zmierzone w przypadku podejrzenia nadmiaru jodu.
USG jest metodą obrazowania z wyboru. Tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) nie są rutynowo wykonywane.
inne badania, które mogą okazać się pomocne diagnostycznie
ocena Kardiologiczna: Echokardiogram, elektrokardiogram i monitorowanie Holtera mogą być konieczne, zwłaszcza u starszych pacjentów, ze względu na ryzyko bezobjawowego migotania przedsionków.
densytometria kości: jest to wskazane, jeśli pacjent ma w wywiadzie długą historię tyreotoksykozy lub innych czynników ryzyka osteoporozy, takich jak u kobiet w okresie okołoporodowym i po menopauzie.
Analiza molekularna mutacji linii germinalnej TSH-R: mutacja linii germinalnej w genie kodującym receptor TSH może powodować sporadyczną lub rodzinną, nieautoimmunologiczną nadczynność tarczycy. Badania te można wykonać u pacjentów z nawracającą i (lub) rodzinną, nieautoimmunologiczną nadczynnością tarczycy. Oferują one możliwość badań przesiewowych rodziny, diagnostyki przedklinicznej, leczenia ablacyjnego i poradnictwa genetycznego.
leczenie i leczenie choroby
kto powinien być leczony?
-
wszyscy pacjenci z jawną tyreotoksykozą.
-
pacjenci z subkliniczną nadczynnością tarczycy i samotnym gorącym guzkiem tarczycy powinni być leczeni, ponieważ większość gorących guzków z subkliniczną nadczynnością tarczycy przejdzie do jawnej nadczynności tarczycy.
leki przeciw tarczycy (ATDs)
są to leki pierwszego rzutu u wszystkich pacjentów z jawną nadczynnością tarczycy. ATD można podawać zwykle w połączeniu z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (najlepiej nieselektywnym propranololem). Początkowa dawka wynosi 30 mg/dobę metimazolu (MMI) raz na dobę lub 300 mg/dobę propylotiouracylu (PTU) w dawkach podzielonych co 8 godzin. Alternatywnie lub dodatkowo można stosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Wyższe dawki ATDs są związane z częstszymi działaniami niepożądanymi (3% do 12%).
długotrwała terapia lekami przeciwtarczycowymi nie jest zwykle wskazana, z wyjątkiem szczególnych okoliczności, w których korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią ATD są porównywane z bardzo niskim ryzykiem ostatecznego leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku, u których współistnieją znaczne choroby współistniejące, mogą być odpowiednie do długotrwałego leczenia ATD i, jeśli zostanie podjęte, powinni być monitorowani co 3 miesiące.
istnieją dwie ostateczne opcje leczenia TMNG i TA: chirurgia tarczycy i leczenie radiojodyną.
operacja tarczycy
zakres operacji tarczycy określa się na podstawie przedoperacyjnych badań ultrasonograficznych i śródoperacyjnych badań morfologicznych. U pacjentów z TA, hemithyroidectomy jest zwykle odpowiednia. U pacjentów z TMNG wskazana jest prawie całkowita lub całkowita tyroidektomia.
zalety operacji (usunięcie wszystkich tkanek guzkowych, szybkie i trwałe rozwiązanie tyreotoksykozy i potwierdzone rozpoznanie histologiczne) należy rozważyć w stosunku do ryzyka znieczulenia, hospitalizacji i innych zagrożeń związanych z operacją tarczycy . Częstość występowania pooperacyjnej niedoczynności tarczycy zależy również od stopnia resekcji tarczycy. W przypadku dużych wole (>80 do 100 gramów), a zwłaszcza jeśli istnieje podejrzenie nowotworu złośliwego, operacja tarczycy jest leczeniem z wyboru.
Jak przygotować pacjenta do zabiegu?
pacjenci powinni być leczeni ATD (najlepiej metimazolem) w celu osiągnięcia euthyroidism przed zabiegiem chirurgicznym. Metimazol należy przerwać w czasie zabiegu chirurgicznego. Leki Beta-adrenolityczne należy powoli odstawiać po zabiegu chirurgicznym.
jaka jest zalecana opieka pooperacyjna?
-
stężenie wapnia w surowicy powinno być oznaczane w celu wykrycia potencjalnej niedoczynności przytarczyc, a w razie potrzeby można zastosować doustne podawanie wapnia i kalcytriolu. Zwykle nie jest to konieczne po hemitroidektomii.
-
ocena pacjenta pod kątem dysfunkcji nerwu krtaniowego.
-
należy rozpocząć zastępowanie hormonem tarczycy po prawie całkowitej lub całkowitej tarczycy. U pacjentów poddawanych hemithyroidektomii, stężenie TSH w surowicy i wolny T4 powinny być sprawdzane 8-12 tygodni po zabiegu i wszczepienie hormonów tarczycy tylko wtedy, gdy jest to konieczne. U pacjentów rozpoczynających leczenie substytucją hormonów tarczycy, pomiary TSH w surowicy należy wykonywać co kilka miesięcy do momentu ustabilizowania się, a następnie raz lub dwa razy w roku.
terapia radiojodem
terapia 131I jest szeroko stosowana w leczeniu TNMG i TA. Jest wysoce skuteczny w zwalczaniu tyreotoksykozy i zmniejszaniu rozmiaru wola guzkowego. Zgłaszano, że wskaźnik skuteczności indywidualnego leczenia 131I waha się między 85-100% w TA i do 90% W TMNG. Można oczekiwać zmniejszenia objętości tarczycy i (lub) guzków o ~40%. Zaletą radiojodu jest jego prostota, a w wielu krajach jego zastosowanie ambulatoryjne.
wady obejmują czas do osiągnięcia euthyroidism (6 tygodni do > 3 miesięcy), w którym to czasie należy kontynuować leczenie lekami przeciwtarczycowymi i monitorować czynność tarczycy w odstępach 3-6 tygodniowych oraz wysoką częstość występowania niedoczynności tarczycy po leczeniu. Leczenie radiojodyną jest przeciwwskazane w ciąży i zaleca się stosowanie antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu leczenia 131I. W pojedynczej dawce należy podać wystarczającą ilość promieniowania. Długoterminowa obserwacja w celu monitorowania niedoczynności tarczycy jest obowiązkowa.
Jak przygotować pacjenta do ablacji 131I?
należy rozważyć stosowanie beta-adrenolityków (w celu zapobiegania tachyarytmii po leczeniu) i metimazolu u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów z chorobami układu krążenia lub ciężką nadczynnością tarczycy. Sama blokada Beta może być wystarczająca dla pacjentów w młodym i średnim wieku.
Jaka jest konieczna obserwacja po ablacji 131I?
stężenia T4, T3 i TSH w surowicy powinny być sprawdzane 1-2 miesiące po leczeniu radiojodyną. Należy je powtarzać co 2 miesiące do osiągnięcia stanu stabilnego, a następnie co rok.
inne zabiegi
u niektórych pacjentów z toksycznymi guzkami tarczycy, które nie nadają się do zabiegu chirurgicznego lub terapii radiojodem, istnieją nowe obiecujące podejścia, specjalne minimalnie inwazyjne procedury:
przezskórne wstrzyknięcie etanolu – jest to stosunkowo rzadka Technika, w której sterylny 95% etanolu wstrzykuje się do toksycznego guzka pod nadzorem ultradźwięków. Znaczne zmniejszenie stężenia obserwowano u guzków <30 ml przed leczeniem. Zalety to niski koszt, bezpieczeństwo w czasie ciąży i rzadkie występowanie niedoczynności tarczycy. Głównymi wadami są potencjalna konieczność wielokrotnych zastrzyków i potencjalne skutki uboczne, w tym krwiak, ból, przejściowa gorączka i przejściowa dysfonia.
przezskórna ablacja laserowa – jest to nowy sposób leczenia wykonywany pod kierunkiem ultradźwięków, w którym toksyczne guzki są ablowane termicznie. Możliwe nacieki limfocytowe mogą wystąpić po ablacji i może wystąpić odrost. Jest to procedura małoinwazyjna i potrzebne są dalsze badania, zanim zostanie zaakceptowana jako leczenie alternatywne.
przezskórna ablacja termiczna o częstotliwości radiowej – jest to również metoda leczenia wykonywana pod kierunkiem ultradźwięków, w której toksyczne guzki są ablowane termicznie z czasem ekspozycji od 5 do 7 min, osiągając maksymalną zmienną temperaturę od 101 do 105°C. Jednak różnica między ablacją termiczną o częstotliwości radiowej a ablacją laserową polega na tym, że ostatnia może wymagać więcej niż jednej sesji i/lub Wstawienia wielu włókien światłowodowych do leczenia dużych guzków. Skuteczność ablacji termicznej o częstotliwości radiowej wydaje się być nieco lepsza od ablacji laserowej, a niekorzystne skutki nieco mniejsze.
Jak należy decydować pomiędzy możliwymi ostatecznymi opcjami leczenia?
I
-
preferowane u osób w podeszłym wieku; pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi; pacjentów po wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub bliznach w przedniej części szyi;
-
przeciwwskazane w ciąży; laktacja; współistniejący rak tarczycy; pacjenci niezdolni do przestrzegania wytycznych dotyczących bezpieczeństwa radiacyjnego; i kobiety planujące ciążę w ciągu 4-6 miesięcy leczenia
operacja tarczycy
-
preferowane u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi ucisku przedniej szyi; pacjenci z współistniejącymi guzkami tarczycy, w których istnieje ryzyko wystąpienia objawów ucisku przedniego szyi; pacjenci z nowotwory złośliwe; pacjenci z nadczynnością przytarczyc; pacjenci z dużym wolem (>80 gramów) lub z przedłużeniem zamostkowym lub podpajęczynówkowym; oraz pacjenci, którzy wymagają szybkiej korekty stanu nadczynności tarczycy.
-
przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje istotne ryzyko operacyjne
kiedy należy zmienić wybór leczenia?
u pacjentów z ciężką lub oporną na leczenie nadczynnością tarczycy należy rozważyć operację tarczycy. U pacjentów z łagodną nadczynnością tarczycy po podaniu 131I można rozważyć stosowanie metimazolu do czasu osiągnięcia pełnego działania radiojodu.
potrzeba dodatkowej terapii radiojodyną wynosi około 20% u pacjentów z toksycznym wolem wieloguzkowym. Jednak ryzyko niedoczynności tarczycy wynosi 3% Po 1 roku i 64% po 24 latach, w zależności od sposobu leczenia i stopnia tłumienia TSH w czasie podawania radiojodu, szczególnie u pacjentów w wieku poniżej 50 lat.
jakie są dowody?/ Referencje
Bahn, RS, Burch, HB, Cooper, DS, Garber, JR, Greenlee, MC. „Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists”. Endocr Pract. vol. 17. 2011. 2010-05-20 12: 45: 52 (Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa tarczycy i Amerykańskiego Stowarzyszenia Endokrynologów Klinicznych dotyczące diagnostyki i postępowania w tyreotoksykozie.)
Sandrock, D, Olbricht, T, Emrich, D, Benker, G, Reinwein, D. „długotrwała obserwacja u pacjentów z autonomicznym gruczolakiem tarczycy”. Acta Endocrinol (Copenh). vol. 128. 1993. S. 51-5. (Chociaż dane dotyczące progresji od subklinicznej do jawnej tyreotoksykozy u pacjentów z wolem wieloguzkowym są rzadkie, badanie to pokazuje częstość występowania 9% do 10% jawnej tyreotoksykozy w okresie obserwacji trwającym 7 do 12 lat.)
Holm, LE, Hall, P, Wiklund, K, Lundell, G, Berg, G. „Cancer risk after jod-131 therapy for hyperthyroidism”. J Natl Cancer Inst. vol. 83. 1991. 1072-7
Franklyn, JA, Maisonneuve, P, Sheppard, M, Betteridge, J, Boyle, P. „Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study”. Lancet. vol. 353. 1999. 2111-5 (Te badania populacyjne, obejmujące ponad 35 000 pacjentów leczonych preparatem 131I nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia raka tarczycy, białaczki lub innych nowotworów złośliwych, zaburzeń rozrodczych lub wad wrodzonych u potomstwa.)
Hall, P, Boice, JD, Berg, G, Bjelkengren, G, Ericsson, UB. Leukaemia incidence after jod-131 exposure (ang.). Lancet. vol. 340. 1992. S. 1-4. (Ten przegląd podsumowuje częstość występowania białaczki po ekspozycji I – 131.)
Kang, AS, Grant, CS, Thompson, GB, van Heerden, JA. „Current treatment of nodular wole with hyperthyroidism (Plummer 's disease): surgery versus radioiodine”. Operacja. vol. 132. 2002. 2011-01-23 (Badanie to pokazuje, że operacja kontra radiojodyna u pacjentów z chorobą Plummera są zarówno bezpieczne i skuteczne procedury, ale operacja jest w stanie zmniejszyć objawy wole szyi szybciej i definitywnie.)
Parle, JV, Maisonneuve, P, Sheppard, MC, Boyle, P, Franklyn, JA. „Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serous thyrotropin result: a 10-year cohort study”. Lancet. vol. 358. 2001. 861-5 (Autorzy opisują zwiększoną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niskim poziomem TSH w surowicy w tym 10-letnim badaniu kohortowym w Wielkiej Brytanii.)
Faggiano, a, Ramundo, V, Assanti, AP, Fonderico, F, Macchia, PE. „Thyroid Nodules Treated with Percutaneous Radiofrquency Thermal ablation: A Comparative Study”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 97. 2012. 44394445 (Jedna z nowych opcji podejścia do leczenia guzków toksycznych. Autorzy opisują nie tylko znaczny spadek objętości guzka, ale także poprawę poziomu hormonów tarczycy.)
dodatkowe referencje
Baek, JH, Lee, JH, Valcavi, R, Pacella, CM, Rhim, H. „Thermal ablation for benign throid nodules: radiofrquency and laser”. Korean J Radiol. vol. 12. 2011. 525-540
Berghout, a, Wiersinga, WM, Smits, NJ, Touber, JL. „Zależności między wiekiem, objętością tarczycy, guzowatością tarczycy i funkcją tarczycy u pacjentów z sporadycznym nietoksycznym wolem”. Am J Med. vol. 89. 1990. 602-8
Bogazzi, F, Miccoli, P, Berti, P, Cosci, C, Brogioni, S. „preparat z kwasem jopanowym szybko kontroluje tyreotoksykozę u pacjentów z tyreotoksykozą wywołaną amiodaronem przed wycięciem tarczycy”. Operacja. vol. 132. 2002. 1114-7
Brix, TH, Hansen, PS, Kyvik, KO, Hegedus, L. „Cigarette smoking and risk of clinically overt tarczycy disease: a population-based twin case-control study”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. S. 661-6.
Cakir, B, Gul, K, Ugras, S, Ersoy, R, Topaloglu, O. „Przezskórna laserowa ablacja autonomicznego guzka tarczycy: wpływ na wielkość guzka i histopatologię guzka 2 lata po zabiegu”. Tarczyca. vol. 18. 2008. 803-805
Ferrari, C, Reschini, E, Paracchi, A. „leczenie autonomicznego guzka tarczycy: przegląd”. Eur J Endocrinol. vol. 135. 1996. 383-390
Franklyn, JA, Maisonneuve, P, Sheppard, m, Betteridge, J, Boyle, P. „Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study”. Lancet. vol. 353. 1999. 2111-5
Gemsenjager, E. „”. Schweiz Med Wochenschr. vol. 122. 1992. 687-92
Hegedus, L, Bonnema, SJ, Bennedbaek, FN. „Management of simple nodular wole: current status and future perspectives”. Endocr Rev.vol. 24. 2003. 102-32
Hermus, AR, Huysmans, DA. „Leczenie łagodnych guzkowych chorób tarczycy”. N Engl J Med. vol. 338. 1998. 1438-47
Holm, LE, Lundell, G, Israelsson, a, Dahlqvist, I. „częstość występowania niedoczynności tarczycy występującej długo po terapii jodem-131 w nadczynności tarczycy”. J Nucl Med. vol. 23. 1982. S. 103-7.
Kang, AS, Grant, CS, Thompson, GB, van Heerden, JA. „Current treatment of nodular wole with hyperthyroidism (Plummer 's disease): surgery versus radioiodine”. Operacja. vol. 132. 2002. 2011-01-23
Knudsen, N, Bulow, I, Laurberg, P, Ovesen, L, Perrild, H. „parytet związany jest ze zwiększoną objętością tarczycy wyłącznie wśród palaczy w obszarze z umiarkowanym do łagodnego niedoborem jodu”. Eur J Endocrinol. vol. 146. 2002. 39-43
Krohn, K, Fuhrer, D, Bayer, Y, Eszlinger, m, Brauer, V. „Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular wole”. Endocr Rev.vol. 26. 2005. 504-24
Miehle, K, Paschke, R. „Terapia nadczynności tarczycy”. Termin Ważności Clin Endocrinol Cukrzyca. vol. 111. 2003. 305-18
Nygaard, B, Hegedus, L, Nielsen, KG, Ulriksen, P, Hansen, JM. „Długotrwały wpływ radioaktywnego jodu na czynność i wielkość tarczycy u pacjentów z samotnymi autonomicznie funkcjonującymi toksycznymi guzkami tarczycy”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 50. 1999. 197-202
Parle, JV, Maisonneuve, P, Sheppard, MC, Boyle, P, Franklyn, JA. „Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serous thyrotropin result: a 10-year cohort study”. Lancet. vol. 358. 2001. pp. 861-5.
Paschke, R, Ludgate, M. „receptor tyreotropiny w chorobach tarczycy”. N Engl J Med. vol. 337. 1997. 1675-81
Reiners, C, Schneider, P. „Radiojodynowa terapia autonomii tarczycy”. Eur J Nucl Med Mol Imaging. vol. 29. 2002. pp. S471-S478.
Reinwein, D, Benker, G, Konig, MP, Pinchera, a, Schatz, H. ” różne rodzaje nadczynności tarczycy w Europie. Wyniki prospektywnego badania 924 pacjentów”. J Endocrinol Invest. vol. 11. 1988. 193-200
Scanelli, G. „”. Recenti Prog Med. vol. 93. 2002. S. 100-3.
Sung, JY, Baek, JH, Jung, SL, Kim, JH, Kim, KS. „Radiofrquency ablation for autonomously functioning thyroid nodules: a multicenter study”. Tarczyca. vol. 25. 2015. S. 112-7.
Tavares, AB, Paula, SK, Vaisman, M, Teixeira, PF. Amiodaron and thyrotoxicosis: case reports (ang.). Arq Bras Cardiol. vol. 95. 2010. pp. e122-e124.
Thomusch, o, Machens,a, Sekulla, C, Ukkat, J, Lippert, H. „Multivariate analysis of risk factors for postoperative complications in benign wole surgery: prospective multicenter study in Germany”. World J Surg.vol. 24. 2000. 1335-41
Toft, AD. ” Clinical practice. Subkliniczny hipertyroidyzm „” N Engl J Med. Vol. 345. 2001. pp. 512-6.
Trivalle, C, Doucet, J, Chassagne, P, Landrin, I, Kadri, N. „Differences in the signs and symptoms of hyperthyroidism in older and younger patients”. J Am Geriatr Soc. Vol. 44. 1996. pp. 50-3.
Vaisman, M, Reis, FAA, Vilar, L. „Manuseio do Bucio Uni – e Multinodular Toxic”. 2006. S. 304-11.