Mechanisme van hypokaliëmie bij magnesiumdeficiëntie

hypokaliëmie is een van de meest voorkomende vocht-en elektrolytenafwijkingen in de klinische geneeskunde. De kaliumconcentratie (K+) in het serum is een evenwicht tussen inname, excretie en distributie tussen de extra – en intracellulaire ruimten.1 dienovereenkomstig kan hypokaliëmie worden veroorzaakt door herverdeling van K+ van serum naar cellen, verminderde inname via de voeding of overmatig verlies van K+ uit het maagdarmkanaal of uit de nieren. Begrijpelijk, hypokaliëmie van overmatig nier-of gastro-intestinale verlies of verminderde inname zou waarschijnlijk worden geassocieerd met verlies en deficiëntie van andere ionen. Geschat wordt dat meer dan 50% van de klinisch significante hypokaliëmie gelijktijdig magnesiumtekort heeft. Klinisch, gecombineerd K+ – en magnesiumdeficiëntie wordt het vaakst waargenomen bij personen die behandeld worden met lus-of thiazidediuretica.1 andere oorzaken zijn diarree; alcoholisme; intrinsieke renale tubulaire transportwanorde zoals Bartter en Gitelman syndromen; en tubulaire verwondingen van nefrotoxische drugs, met inbegrip van aminoglycosides, amfotericine B, cisplatine, enz. Gelijktijdige magnesiumtekort wordt al lang gewaardeerd om hypokaliëmie te verergeren.2 hypokaliëmie geassocieerd met magnesiumtekort is vaak ongevoelig voor behandeling met K+. Gelijktijdige toediening van magnesium is essentieel voor het corrigeren van de hypokaliëmie. Het mechanisme van hypokaliëmie bij magnesiumdeficiëntie blijft echter onverklaard. Hier bekijken we bestaande literatuur over het onderwerp om een beter begrip van het mechanisme te bieden. Vanwege ruimtebeperkingen citeert deze review artikelen in plaats van veel originele publicaties.

vorige artikelen suggereerden dat de aantasting van Na-K-ATPase veroorzaakt door magnesiumdeficiëntie bijdraagt aan K+ wasting.3,4 magnesiumdeficiëntie tast Na-K-ATPase aan, wat de cellulaire opname van K+zou verminderen.3 een afname van de cellulaire opname van K+, indien dit samen met verhoogde urinaire of gastro-intestinale excretie optreedt, zou leiden tot K+ – verspilling en hypokaliëmie. Weinig K+ wordt normaal uitgescheiden door het maagdarmkanaal; daarom is hypokaliëmie bij magnesiumdeficiëntie waarschijnlijk geassocieerd met verhoogde renale K + excretie. Om dit idee te ondersteunen, Baehler et al.5 toonde aan dat toediening van magnesium de urinaire K+ excretie verlaagt en serum K+ spiegels verhoogt bij een patiënt met de ziekte van Bartter met gecombineerde hypomagnesiëmie en hypokaliëmie. Evenzo verhoogt magnesiumsuppletie alleen (zonder K+) de serumk+ – spiegels bij personen met hypokaliëmie en hypomagnesiëmie en die behandeld worden met thiazidediuretica.6 Magnesium toediening verminderde urinaire K+ excretie bij deze individuen (Dr.Charles Pak, personal communication, UT Southwestern Medical Center in Dallas, 13 juli 2007). Bovendien vermindert magnesiuminfusie de urinaire K+ – excretie bij normale personen.7

K+ wordt vrij gefilterd op de glomerulus. Het grootste deel van de gefilterde K+ wordt opnieuw geabsorbeerd door de proximale tubulus en de lus van Henle. K + secretie vindt plaats in de late distale ingewikkelde tubulus en de corticale opvangkanaal, die voor een groot deel bijdraagt aan urinaire K+ excretie.1 Kamel et al.8 gericht op de tubulaire plaats van werking van magnesium door het meten van de transtubulaire K + concentratie gradiënt (ttkg). De Ttkg zorgt voor een indirecte reflectie van K+ secretie in het distale nefron. De auteurs vonden dat magnesiuminfusie (maar niet ammoniumchloride-infusie om metabole alkalose te corrigeren) de urinaire K+ – excretie verminderde en ttkg verminderde bij vier van de zes patiënten met de ziekte van Gitelman en hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en metabole alkalose. Zo voorkomt magnesiumvervanging renale K+ – verspilling, ten minste gedeeltelijk, door de secretie in het distale nefron te verminderen. Eerdere micropunctuurstudies bevestigden ook dat magnesium distale K+ secretie verlaagt.9,10

Wat is het cellulaire mechanisme voor de afname van de k + secretie door magnesium? In de late distale tubulaire en corticale collecterende kanaalcellen, wordt K + opgenomen in cellen over het basolaterale membraan via Na-K-ATPases en afgescheiden in luminale vloeistof via apicale K + kanalen. Twee soorten K + kanalen bemiddelen apicale K + secretie: ROMK en maxi-K kanalen. ROMK is een naar binnen gericht rectificerend K + kanaal dat verantwoordelijk is voor basale (niet–flow gestimuleerde) K+ secretie.11 binnenwaartse rectificatie betekent dat K + – ionen gemakkelijker in de cellen door ionenkanalen dan uit stromen.12 natrium (Na+) reabsorptie via epitheliaal na+ kanaal (ENaC) depolariseert de apicale membraanpotentiaal, die de drijvende kracht voor K+ secretie verstrekt. Aldosteron verhoogt de natriumreabsorptie via ENAC om de k+ secretie te stimuleren (figuur 1). Maxi-K kanalen zijn verantwoordelijk voor flow-gestimuleerde K + secretie (gegevens niet getoond). De binnenwaartse rectificatie van ROMK resulteert wanneer intracellular Mg2 + de porie van het kanaal van binnenuit bindt en blokkeert, waardoor de buitenwaartse K+ flux (efflux) wordt beperkt. Binnenwaartse K + flux (instroom) zou intracellulair Mg2+ uit de porie verplaatsen en het blok vrijgeven (Figuur 2). De concentratie van intracellulair Mg2+ die nodig is voor remming van ROMK hangt af van membraanspanning en de extracellulaire concentratie van K+.Bij de fysiologische extracellulaire K + – en apicale membraanpotentiaal in het distale nefron varieert de effectieve intracellulaire concentratie van Mg2+ voor remming van ROMK van 0,1 tot 10,0 mM, met een mediane concentratie van ongeveer 1,0 mM.13 de intracellulaire Mg2+ – concentratie wordt geschat op 0,5 tot 1,0 mM.Intracellulair Mg2+ is dus een kritische determinant van ROMK-gemedieerde K + secretie in het distale nefron. Veranderingen in intracellulaire Mg2+ concentratie over het fysiologische-pathofysiologische bereik zouden significant invloed hebben op de k+ secretie.

Magnesium is het meest voorkomende divalente kation in het lichaam. Ongeveer 60% van magnesium wordt opgeslagen in bot, nog eens 38% is intracellulair in zachte weefsels, en slechts ongeveer 2% is in extracellulaire vloeistof met inbegrip van het plasma. Cytosol is het grootste intracellulaire compartiment voor Mg2+. De cellulaire Mg2 + – concentratie wordt geschat tussen 10 tot 20 mM. in cytosol vormen Mg2 + – ionen voornamelijk complexen met ATP en, in mindere mate, met andere nucleotiden en enzymen. Slechts ongeveer 5% van Mg2+ (0,5 tot 1,0 mM) in het cytosol is vrij (ongebonden).De mate van uitwisseling van Mg2+ tussen weefsels en plasma varieert sterk. In nier en hart werd aangetoond dat 100% van intracellulair Mg2+ binnen 3 tot 4 uur met plasma kan worden uitgewisseld.15 In tegenstelling, slechts ongeveer 10% van magnesium in de hersenen en 25% in skeletspieren kan uitwisselen met plasma, en het evenwicht treedt op na ≥16 uur. de basis voor de verschillen is niet bekend. De intracellulaire concentratie van vrij Mg2+ in niertubuli in gevallen van magnesium-deficiëntie is niet gemeten. Niettemin, ondersteunen deze resultaten het idee dat intracellular Mg2+ in niertubuli gemakkelijk tijdens magnesiumtekort valt. In overeenstemming met de snelle uitwisseling tussen hart en plasma, Mg2+ depletie Veroorzaakt ernstige nadelige effecten op het myocardium.

verscheidene genetische stoornissen van magnesiumhomeostase vertonen magnesiumverspilling zonder gelijktijdige K + – verspilling.Deze omvatten familiaire hypomagnesiëmie met hypercalciurie en nefrocalcinose, veroorzaakt door mutaties van een tight-junction eiwit Paracelline-1 in de dikke opgaande ledemaat van Henle ‘ s lus, en hypomagnesiëmie met secundaire hypocalciëmie, veroorzaakt door mutaties van het magnesiumkanaal TRPM6.18,19 In deze genetische ziekten van magnesium transporter disorder17–19 en experimentele modellen van geïsoleerde dieet magnesium deficiëntie,4,10 serum K+ niveaus en urine K+ excretie zijn normaal. Hoe verzoenen deze bevindingen met het voorgestelde model dat het verlagen van intracellulair Mg2+ ROMK-gemedieerde K + secretie in de distale tubuli verhoogt? Een reden voor het gebrek aan significante hypokaliëmie en K+ het verspillen in geïsoleerde magnesiumdeficiëntie is gerelateerd aan de stoornis van Na-K-ATPase. Een verminderde cellulaire K + opname in de spieren en de nieren zou de serum K+ spiegels op peil houden,maar zou de renale K+ secretie verlaagd4, 10; daarom zijn extra factoren nodig om de renale K+ excretie te bevorderen. Een andere reden is gerelateerd aan het feit dat ROMK-kanalen in het apicale membraan van distale tubuli ook een belangrijke rol spelen bij het reguleren van membraanpotentieel.11 een verhoging van de k + secretie zou membraanpotentiaal hyperpolariseren (als gevolg van verlies van intracellulaire positieve ladingen), die de drijvende kracht voor uitwendige K+ flux vermindert en uiteindelijk de totale hoeveelheid K+ secretie beperkt; daarom kan een loutere verhoging van ROMK-activiteit van een lage intracellulaire Mg2+ niet voldoende zijn om een significante K+ verspilling te veroorzaken. Extra factoren die een niet aflatende drijvende kracht voor K+ secretie (d.w.z., voorkomen apicale membraan hyperpolarisatie), zoals een toename van distale natriumafgifte en verhoogde aldosteronspiegels, zijn belangrijk voor het verergeren van K+ verspillen in magnesium deficiëntie (Figuur 3). Een of beide factoren zijn aanwezig in diuretica therapie, diarree, alcoholisme, Bartter en Gitelman syndromen, en tubulaire verwondingen van nefrotoxische geneesmiddelen.

Magnesium en K+ zijn de twee meest voorkomende intracellulaire kationen. Vanwege hun overheersende intracellulaire distributie wordt deficiëntie van deze ionen onderschat. Zowel magnesium als K+ zijn essentieel voor het stabiliseren van membraanpotentieel en het verminderen van cel exciteerbaarheid.Magnesium deficiëntie zal niet alleen K+ wasting verergeren, maar ook de nadelige effecten van hypokaliëmie op doelweefsels verergeren.Erkenning van gelijktijdige magnesium deficiëntie en vroege behandeling met magnesium zijn noodzakelijk voor een effectieve behandeling en preventie van complicaties van hypokaliëmie.

• © 2007 American Society of Nephrology