マグネシウム欠乏症における低カリウム血症のメカニズム

低カリウム血症は、臨床医学において最も頻繁に遭遇する流体および電解質異常の一つである。 血清中のカリウム（K+）の濃度は、摂取量、排泄量、および細胞外空間と細胞内空間との間の分布のバランスである。したがって、低カリウム血症は、血清から細胞へのＫ＋の再分配、食事摂取量の減少、または胃腸経路または腎臓からのｋ＋の過剰な喪失によって引き起 当然のことながら、過剰な腎または胃腸の喪失または摂取量の減少による低カリウム血症は、他のイオンの喪失および欠乏に関連する可能性が高い。 臨床的に有意な低カリウム血症の50％以上が付随するマグネシウム欠乏症を有すると推定される。 臨床的には、k+とマグネシウムの併用欠乏症は、ループまたはチアジド利尿療法を受けている個人で最も頻繁に観察される。1他の原因は下痢を含んでいます;アルコール依存症;BartterおよびGitelmanシンドロームのような内因性の腎尿細管の輸送の無秩序;およびaminoglycosides、amphotericin B、シスプラチン、等を含むnephrotoxic薬剤からの尿細管の傷害。 付随するマグネシウム欠乏症は、低カリウム血症を悪化させるために長い間評価されてきた。2マグネシウム欠乏症に伴う低カリウム血症は、多くの場合、K+による治療に難治性である。 マグネシウムの同時投与は低カリウム血症を矯正するために不可欠である。 しかし、マグネシウム欠乏症における低カリウム血症のメカニズムは解明されていない。 ここでは、メカニズムのより良い理解を提供するために、件名に既存の文献をレビューします。 スペースの制限のため、このレビューは多くの元の出版物の代わりにレビュー記事を引用します。

以前の記事では、マグネシウム欠乏症によるNa-K-ATPaseの障害がK+消耗に寄与することが示唆されていました。3,4マグネシウム欠乏は、K+の細胞取り込みを減少させるNa-K-ATPaseを損なう。3k+の細胞取り込みの減少は、尿中または胃腸排泄の増加とともに起こる場合、K+消耗および低カリウム血症をもたらすであろう。 少しk+は胃腸管によって普通排泄されます;従って、マグネシウムの不足のhypokalemiaは高められた腎臓K+の排泄物と多分関連付けられます。 この考えを支持するために、Baehler et al.図5に示すように、マグネシウムの投与は、低マグネシウム血症と低カリウム血症を合併したバーター病患者における尿中K+排泄を減少させ、血清k+レベルを増加させることを示した。 同様に、マグネシウムの単独置換（K+なし）は、低カリウム血症および低マグネシウム血症を有し、チアジド治療を受ける個人の血清K+レベルを増加さ6マグネシウム投与は、これらの個体における尿中K+排泄を減少させた（Dr.Charles Pak,personal communication,Ut Southwestern Medical Center at Dallas,July13,2007）。 さらに、マグネシウムの注入は正常な個人の尿のK+の排excretionを減らします。7

K+は糸球体で自由に濾過される。 ろ過されたK+の大部分は、近位尿細管およびヘンレのループによって再吸収される。 Ｋ＋分泌は、後期遠位の複雑な尿細管および皮質収集管で起こり、これは大部分が尿中Ｋ＋排泄に寄与する。1Kamel et al.経管K+濃度勾配（TTKG）を測定することにより、マグネシウムの作用の管状部位に対処しました。 Ttkgは、遠位ネフロンにおけるK+分泌の間接的な反射を提供する。 著者らは、マグネシウム注入（代謝性アルカローシスを矯正するための塩化アンモニウム注入ではない）は、ジテルマン病および低カリウム血症、低マグネシウム血症および代謝性アルカローシスの六つの患者のうち、尿中K+排せつを減少させ、TTKGを減少させることを見出した。 したがって、マグネシウム置換は、遠位ネフロンの分泌を減少させることによって、少なくとも部分的に、腎K+消耗を防止する。 前のmicropunctureの調査はまたマグネシウムが遠位K+の分泌を減らすことを確認しました。9,10

マグネシウムによるK+分泌の減少のための細胞メカニズムは何ですか？ 後期遠位管状および皮質収集管細胞では、K+はNa-K-Atpaseを介して基底外側膜を横切って細胞に取り込まれ、頂端K+チャネルを介して管腔液に分泌される。 2つのタイプのK+チャネルは頂端K+分泌を仲介する:ROMKおよびmaxi-Kチャネル。 ROMKは、基底（非流動刺激）K+分泌を担う内向き整流k+チャネルである。内向きの整流は、K+イオンが外向きよりも容易にイオンチャネルを通ってセル内を流れることを意味する。12上皮性Na+チャネル（ENaC）によるナトリウム（Na+）の再吸収はK+の分泌に原動力を提供する先端の膜の潜在性を脱分極します。 アルドステロンはENaCを介してナトリウムの再吸収を増加させ、K+分泌を刺激します(図1)。 Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、流れ刺激Ｋ＋分泌の原因である（データは示さない）。 ROMKの内向きの整流は、細胞内Mg2+が結合し、チャネルの細孔を内側から遮断し、それによって外側のK+フラックス（流出）を制限するときに生じる。 内向きのK+フラックス（流入）は、細胞内Mg2+を細孔から変位させ、ブロックを放出する（図2）。 ROMKの阻害に必要な細胞内Mg2+の濃度は、膜電圧およびK+の細胞外濃度に依存する。13遠位ネフロンの生理学的細胞外K+および頂端膜電位では、Romkを阻害するためのMg2+の有効な細胞内濃度は0.1から10.0mMの範囲であり、中央濃度は約1.0mMである。13細胞内Mg2+濃度は0.5から1.0mMと推定される。したがって、細胞内Mg2+は、遠位ネフロンにおけるROMK媒介K+分泌の重要な決定因子である。 生理学的-病態生理学的範囲にわたる細胞内Mg2+濃度の変化は、K+分泌に有意に影響を与えるであろう。

マグネシウムは体内で最も豊富な二価の陽イオンです。

マグネシウムのおよそ60%は骨で貯えられ、別の38%は柔らかいティッシュで細胞内であり、およそ2%だけ血しょうを含む細胞外の液体にあります。 細胞質ゾルは、Mg2+の最大の細胞内区画である。 細胞のMg2+濃度は10-20mMと推定されている。サイトゾルでは、Mg2+イオンは主にATPと複合体を形成し、より小さな程度では他のヌクレオチドおよび酵素と複合体を形成する。 サイトゾル中のMg2+（0.5〜1.0mM）の約5％のみが遊離（非結合）である。14組織と血漿との間のMg2+の交換の程度は大きく変化する。 腎臓および心臓において、細胞内Mg2+の100％が3〜4時間以内に血漿と交換できることが示された。15対照的に、脳内のマグネシウムの約10％および骨格筋の25％のみが血漿と交換することができ、平衡は≥16時間後に起こる。 マグネシウム欠乏状態における腎尿細管における遊離Mg2+の細胞内濃度は測定されていない。 それにもかかわらず、これらの結果は、腎尿細管における細胞内Mg2+がマグネシウム欠乏症の間に容易に低下するという考えを支持する。 中心と血しょう間の急速な交換に一貫して、Mg2+の枯渇により心筋層に対する深遠な悪影響を引き起こします。16

マグネシウム恒常性のいくつかの遺伝的障害は、付随するK+消耗なしにマグネシウム消耗を有する。17これらには、ヘンレのループの厚い上行肢におけるタイトジャンクション蛋白質パラセリン-1の変異によって引き起こされる高カルシウム尿症および腎石灰症を伴う家族性低マグネシウム血症、およびマグネシウムチャネルTRPM6.18,19の変異によって引き起こされる二次性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症が含まれる17-19および単離された食事マグネシウム欠乏症の実験モデルでは、4、10血清K+レベルおよび尿K+排泄は正常である。 これらの知見は、細胞内Mg2+を低下させることが遠位尿細管におけるROMK媒介K+分泌を増加させるという提案されたモデルとどのように調和するの 単離されたマグネシウム欠乏症における有意な低カリウム血症およびK+消耗の欠如の一つの理由は、Na-K-ATPaseの障害に関連している。 筋肉および腎臓における細胞K+取り込みの減少は、血清K+レベルを維持する傾向があるが、腎K+分泌を減少させる4,10;したがって、腎K+排泄を促進するために追加の因子が必要である。 別の理由は、遠位尿細管の頂端膜におけるROMＭＫチャネルも膜電位を調節する上で重要な役割を果たすという事実に関連している。11K+分泌の増加は、外向きのK+フラックスの駆動力を減少させ、最終的にK+分泌の総量を制限する膜電位を過分極することになり、したがって、低細胞内Mg2+からのROMK活性の単なる増加は、有意なK+消耗を引き起こすのに十分ではない可能性がある。 マグネシウム欠乏症におけるK+消耗を悪化させるためには、遠位ナトリウム送達の増加やアルドステロン濃度の上昇など、k+分泌の衰えない駆動力を提供する追加の要因（すなわち、頂端膜過分極を防止する）が重要である（図3）。 一方または両方の因子は、利尿薬療法、下痢、アルコール依存症、バーターおよびギテルマン症候群、および腎毒性薬物からの管状傷害に存在する。