Mécanisme de l’hypokaliémie dans une carence en magnésium

L’hypokaliémie fait partie des anomalies hydriques et électrolytiques les plus fréquemment rencontrées en médecine clinique. La concentration de potassium (K +) dans le sérum est un équilibre entre l’apport, l’excrétion et la distribution entre les espaces extra- et intracellulaires.1 En conséquence, l’hypokaliémie peut être causée par une redistribution de K + du sérum aux cellules, une diminution de l’apport alimentaire ou une perte excessive de K + de la voie gastro-intestinale ou du rein. Naturellement, une hypokaliémie due à une perte rénale ou gastro-intestinale excessive ou à une consommation réduite serait probablement associée à une perte et à une carence en autres ions. On estime que plus de 50% des hypokaliémies cliniquement significatives présentent une carence concomitante en magnésium. Cliniquement, une carence combinée en K + et en magnésium est le plus fréquemment observée chez les personnes recevant un traitement diurétique en boucle ou thiazidique.1 Les autres causes comprennent la diarrhée; l’alcoolisme; les troubles intrinsèques du transport tubulaire rénal tels que les syndromes de Bartter et de Gitelman; et les lésions tubulaires dues à des médicaments néphrotoxiques, y compris les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le cisplatine, etc. Une carence concomitante en magnésium a longtemps été appréciée pour aggraver l’hypokaliémie.2 L’hypokaliémie associée à une carence en magnésium est souvent réfractaire au traitement par K+. La co-administration de magnésium est essentielle pour corriger l’hypokaliémie. Le mécanisme de l’hypokaliémie dans la carence en magnésium reste cependant inexpliqué. Ici, nous passons en revue la littérature existante sur le sujet pour mieux comprendre le mécanisme. En raison des limites d’espace, cette revue cite des articles de revue au lieu de nombreuses publications originales.

Des articles précédents ont suggéré que l’altération de la Na-K-ATPase causée par une carence en magnésium contribue à l’émaciation de la K +.3,4 Une carence en magnésium altère la Na-K-ATPase, ce qui diminuerait l’absorption cellulaire de K+.3 Une diminution de l’absorption cellulaire de K+, si elle survient en même temps qu’une excrétion urinaire ou gastro-intestinale accrue, entraînerait une perte de K+ et une hypokaliémie. Peu de K+ est normalement excrété par le tractus gastro-intestinal; par conséquent, une hypokaliémie en cas de carence en magnésium est probablement associée à une excrétion rénale accrue de K +. Pour soutenir cette idée, Baehler et al.5 a montré que l’administration de magnésium diminue l’excrétion urinaire de K + et augmente les taux sériques de K + chez un patient atteint de la maladie de Bartter avec hypomagnésémie et hypokaliémie combinées. De même, le remplacement du magnésium seul (sans K+) augmente les taux sériques de K+ chez les personnes souffrant d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie et recevant un traitement thiazidique.6 L’administration de magnésium a diminué l’excrétion urinaire de K+ chez ces personnes (Dr Charles Pak, communication personnelle, UT Southwestern Medical Center à Dallas, 13 juillet 2007). De plus, la perfusion de magnésium diminue l’excrétion urinaire de K + chez les individus normaux.7

K+ est filtré librement au niveau du glomérule. La majeure partie du K+ filtré est réabsorbée par le tubule proximal et la boucle de Henle. La sécrétion de K + se produit dans le tubule alambiqué distal tardif et le canal collecteur cortical, ce qui contribue en grande partie à l’excrétion urinaire de K +.1 Kamel et coll.8 a abordé le site d’action tubulaire du magnésium en mesurant le gradient de concentration K+ transtubulaire (TTKG). Le Ttkgfournit une réflexion indirecte de la sécrétion de K + dans le néphron distal. Les auteurs ont constaté que la perfusion de magnésium (mais pas la perfusion de chlorure d’ammonium pour corriger l’alcalose métabolique) réduisait l’excrétion urinaire de K + et diminuait le TTKG chez quatre des six patients atteints de la maladie de Gitelman et d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie et d’alcalose métabolique. Ainsi, le remplacement du magnésium empêche le gaspillage rénal de K +, au moins en partie, en diminuant la sécrétion dans le néphron distal. Des études de micropuncture antérieures ont également confirmé que le magnésium diminue la sécrétion distale de K +.9,10

Quel est le mécanisme cellulaire de la diminution de la sécrétion de K+ par le magnésium? Dans les cellules du canal collecteur tubulaire et cortical distal tardif, K+ est absorbé dans les cellules à travers la membrane basolatérale via des Na-K-ATPases et sécrété dans le liquide luminal via des canaux apicaux K +. Deux types de canaux K+ médient la sécrétion apicale de K+: les canaux ROMK et maxi-K. ROMK est un canal K+ rectifiant vers l’intérieur responsable de la sécrétion de K+ basale (non stimulée par le flux).11 La rectification vers l’intérieur signifie que les ions K+ s’écoulent plus facilement dans les cellules à travers les canaux ioniques qu’à l’extérieur.12 La réabsorption du sodium (Na +) via le canal épithélial Na + (ENaC) dépolarise le potentiel de la membrane apicale, qui fournit la force motrice de la sécrétion de K +. L’aldostérone augmente la réabsorption du sodium via l’ENaC pour stimuler la sécrétion de K+ (Figure 1). Les canaux Maxi-K sont responsables de la sécrétion de K+ stimulée par le flux (données non représentées). La rectification vers l’intérieur du ROMK se produit lorsque le Mg2+ intracellulaire se lie et bloque le pore du canal de l’intérieur, limitant ainsi le flux K+ vers l’extérieur (efflux). Le flux K+ vers l’intérieur (afflux) déplacerait le Mg2+ intracellulaire du pore et libérerait le bloc (figure 2). La concentration de Mg2+ intracellulaire nécessaire à l’inhibition de la ROMK dépend de la tension membranaire et de la concentration extracellulaire de K+.13 Au potentiel physiologique extracellulaire de K+ et de membrane apicale dans le néphron distal, la concentration intracellulaire efficace de Mg2+ pour inhiber la ROMK varie de 0,1 à 10,0 mM, la concentration médiane étant d’environ 1,0 mM.13 La concentration intracellulaire de Mg2+ est estimée à 0,5 à 1,0 mM.14 Ainsi, le Mg2+ intracellulaire est un déterminant critique de la sécrétion de K+ médiée par ROMK dans le néphron distal. Des changements dans la concentration intracellulaire de Mg2+ sur la plage physiopathologique affecteraient de manière significative la sécrétion de K +.

Le magnésium est le cation divalent le plus abondant dans l’organisme. Environ 60% du magnésium est stocké dans l’os, un autre 38% est intracellulaire dans les tissus mous et seulement environ 2% est dans le liquide extracellulaire, y compris le plasma. Le cytosol est le plus grand compartiment intracellulaire pour Mg2+. La concentration cellulaire de Mg2+ est estimée entre 10 et 20 mM. Dans le cytosol, les ions Mg2+ forment principalement des complexes avec l’ATP et, dans une moindre mesure, avec d’autres nucléotides et enzymes. Seulement environ 5% de Mg2+ (0,5 à 1,0 mM) dans le cytosol est libre (non lié).14 Le degré d’échange de Mg2+ entre les tissus et le plasma varie considérablement. Il a été montré dans le rein et le cœur que 100% du Mg2+ intracellulaire peut échanger avec le plasma en 3 à 4 h.15 En revanche, seulement environ 10% du magnésium dans le cerveau et 25% dans le muscle squelettique peuvent échanger avec le plasma, et l’équilibre se produit après ≥16 h. La base des différences n’est pas connue. La concentration intracellulaire de Mg2+ libre dans les tubules rénaux à l’état de carence en magnésium n’a pas été mesurée. Néanmoins, ces résultats soutiennent l’idée que le Mg2+ intracellulaire dans les tubules rénaux tombe facilement lors d’une carence en magnésium. En accord avec l’échange rapide entre le cœur et le plasma, l’épuisement du Mg2 + entraîne des effets néfastes profonds sur le myocarde.16

Plusieurs troubles génétiques de l’homéostasie du magnésium ont une perte de magnésium sans perte concomitante de K +.17 Il s’agit notamment d’une hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose, causée par des mutations d’une protéine à jonction serrée Paracelline-1 dans le membre ascendant épais de la boucle de Henle, et d’une hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire, causée par des mutations du canal magnésien TRPM6.18,19 Dans ces maladies génétiques du trouble du transporteur du magnésien17-19 et des modèles expérimentaux de carence alimentaire isolée en magnésium, les taux sériques de K+4,10 et l’excrétion urinaire de K+ sont normaux. Comment ces résultats se réconcilient-ils avec le modèle proposé selon lequel l’abaissement du Mg2+ intracellulaire augmente la sécrétion de K+ médiée par ROMK dans les tubules distaux? L’une des raisons de l’absence d’hypokaliémie significative et de dépérissement de K + dans une carence isolée en magnésium est liée à l’altération de la Na-K-ATPase. Une diminution de l’absorption cellulaire de K+ dans le muscle et le rein tendrait à maintenir les taux sériques de K+, mais diminuerait la sécrétion rénale de K+ 4,10; par conséquent, des facteurs supplémentaires sont nécessaires pour favoriser l’excrétion rénale de K +. Une autre raison est liée au fait que les canaux ROMK dans la membrane apicale des tubules distaux jouent également un rôle important dans la régulation du potentiel membranaire.11 Une augmentation de la sécrétion de K+ hyperpolariserait le potentiel membranaire (à la suite de la perte de charges positives intracellulaires), ce qui diminuerait la force motrice du flux de K+ vers l’extérieur et limiterait finalement la quantité totale de sécrétion de K +; par conséquent, une simple augmentation de l’activité de ROMK à partir d’un faible Mg2 + intracellulaire peut ne pas être suffisante pour provoquer un gaspillage significatif de K+. D’autres facteurs qui fourniraient une force motrice inébranlable pour la sécrétion de K + (c.-à-d., empêchent l’hyperpolarisation de la membrane apicale), tels qu’une augmentation de l’administration distale de sodium et des taux élevés d’aldostérone, sont importants pour exacerber l’émaciation de K + en carence en magnésium (figure 3). Un ou les deux facteurs sont présents dans le traitement par les diurétiques, la diarrhée, l’alcoolisme, les syndromes de Bartter et de Gitelman et les lésions tubulaires causées par des médicaments néphrotoxiques.

Le magnésium et le K+ sont les deux cations intracellulaires les plus abondants. En raison de leur distribution intracellulaire prédominante, la carence en ces ions est sous-reconnue. Le magnésium et le K+ sont essentiels pour stabiliser le potentiel membranaire et diminuer l’excitabilité des cellules.16 Une carence en magnésium exacerbera non seulement l’émaciation de K +, mais aggravera également les effets indésirables de l’hypokaliémie sur les tissus cibles.16 La reconnaissance d’une carence en magnésium concomitante et un traitement précoce au magnésium sont impératifs pour un traitement efficace et la prévention des complications de l’hypokaliémie.

• ©2007 Société américaine de Néphrologie