Mechanizm hipokaliemii w niedoborze magnezu

Streszczenie

niedobór magnezu często wiąże się z hipokaliemią. Równoczesny niedobór magnezu nasila hipokaliemię i powoduje, że jest oporny na leczenie potasem. W niniejszym artykule przedstawiono literaturę sugerującą, że niedobór magnezu zaostrza zanik potasu poprzez zwiększenie dystalnego wydzielania potasu. Spadek wewnątrzkomórkowego magnezu, spowodowany niedoborem magnezu, uwalnia hamowanie kanałów ROMK za pośrednictwem magnezu i zwiększa wydzielanie potasu. Sam niedobór magnezu nie musi jednak powodować hipokaliemii. Zwiększenie dystalnego dostarczania sodu lub podwyższony poziom aldosteronu może być wymagane do zaostrzenia zaniku potasu w niedoborze magnezu.

hipokaliemia jest jedną z najczęściej spotykanych nieprawidłowości płynów i elektrolitów w medycynie klinicznej. Stężenie potasu (K+)w surowicy stanowi równowagę między spożyciem, wydalaniem i dystrybucją pomiędzy przestrzeniami pozakomórkowymi i wewnątrzkomórkowymi.1 w związku z tym hipokaliemia może być spowodowana redystrybucją K+ z surowicy do komórek, zmniejszeniem spożycia w diecie lub nadmierną utratą K+ z przewodu pokarmowego lub z nerek. Co zrozumiałe, hipokaliemia spowodowana nadmierną utratą nerek lub przewodu pokarmowego lub zmniejszonym spożyciem może być związana z utratą i niedoborem innych jonów. Szacuje się, że ponad 50% klinicznie istotnej hipokaliemii ma jednocześnie niedobór magnezu. Klinicznie, złożony niedobór K+ i magnezu jest najczęściej obserwowany u osób otrzymujących leki moczopędne typu loop lub tiazydowe.1 inne przyczyny obejmują biegunkę; alkoholizm; wewnętrzne zaburzenia transportu kanalików nerkowych, takie jak zespoły Barttera i Gitelmana; i uszkodzenia kanalików spowodowane lekami nefrotoksycznymi, w tym aminoglikozydami, amfoterycyną B, cisplatyną itp. Równoczesny niedobór magnezu jest od dawna doceniany w celu nasilenia hipokaliemii.2 hipokaliemia związana z niedoborem magnezu jest często oporna na leczenie K+. Jednoczesne podawanie magnezu jest niezbędne do korygowania hipokaliemii. Mechanizm hipokaliemii w niedoborze magnezu pozostaje jednak niewyjaśniony. Tutaj dokonujemy przeglądu istniejącej literatury na ten temat, aby lepiej zrozumieć mechanizm. Ze względu na ograniczenia przestrzenne, recenzja przytacza artykuły przeglądowe zamiast wielu oryginalnych publikacji.

poprzednie artykuły sugerowały, że upośledzenie Na-K-ATPazy spowodowane niedoborem magnezu przyczynia się do wyniszczenia K+.Niedobór magnezu 3,4 upośledza Na-K-Atpazę, co zmniejsza wychwyt komórkowy K+.3 zmniejszenie wychwytu komórkowego K+, jeśli wystąpi wraz ze zwiększonym wydalaniem z moczem lub żołądkowo-jelitowym, doprowadziłoby do wyniszczenia K+ i hipokaliemii. Niewiele K+ jest wydalane przez przewód pokarmowy normalnie; dlatego hipokaliemia w niedoborze magnezu jest prawdopodobnie związana ze zwiększonym wydalaniem K + przez nerki. Aby wesprzeć ten pomysł, Baehler et al.Wykazano, że podawanie magnezu zmniejsza wydalanie K+ z moczem i zwiększa stężenie K+ w surowicy u pacjenta z chorobą Barttera z połączoną hipomagnezemią i hipokaliemią. Podobnie, sam zamiennik magnezu (bez K+) zwiększa stężenie K+ w surowicy u osób z hipokaliemią i hipomagnezemią i leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi.6 podawanie magnezu zmniejszało wydalanie K+ z moczem u tych osób (dr Charles Pak, personal communication, UT Southwestern Medical Center at Dallas, 13 lipca 2007). Ponadto, wlew magnezu zmniejsza wydalanie K+ z moczem u zdrowych osób.7

k+ jest swobodnie filtrowany w kłębuszku. Większość przefiltrowanego K+ jest wchłaniana przez kanalik proksymalny i pętlę Henle ’ a. Wydzielanie K+ występuje w kanalikach kanalikowych i kanalikach korowych, co w dużej mierze przyczynia się do wydalania K+ z moczem.1 Kamel i wsp.8 zbadano kanalikowe miejsce działania magnezu, mierząc transtubularny gradient stężenia K+ (TTKG). Ttkg powoduje pośrednie odbicie wydzielania K+ w dystalnym nefronie. Autorzy odkryli, że wlew magnezu (ale nie wlew chlorku amonu w celu skorygowania zasadowicy metabolicznej) zmniejszył wydalanie K+ z moczem i zmniejszył ttkg u czterech z sześciu pacjentów z chorobą Gitelmana i hipokalemią, hipomagnezemią i zasadowicą metaboliczną. W ten sposób zastąpienie magnezu zapobiega, przynajmniej częściowo, wyniszczeniu nerki K+ poprzez zmniejszenie wydzielania w nefronie dystalnym. Wcześniejsze badania mikropunktury potwierdziły również, że magnez zmniejsza dystalne wydzielanie K+.9,10

Jaki jest komórkowy mechanizm zmniejszania wydzielania K+ przez magnez? W późnych kanalikowych i korowych komórkach kanalików zbiorczych, K+ jest pobierany do komórek przez błonę podstawno-boczną przez Na-K-ATPazy i wydzielany do płynu luminalnego przez wierzchołkowe kanały K+. Dwa rodzaje kanałów K+ pośredniczą w wydzielaniu szczytowym K+: kanały ROMK i maxi-K. ROMK jest kanałem prostującym do wewnątrz K+ odpowiedzialnym za wydzielanie podstawowe (nie stymulowane przepływem) K+.11 wewnętrzna rektyfikacja oznacza, że jony K+ płyną w komórkach przez kanały jonowe łatwiej niż na zewnątrz.12 reabsorpcja sodu (Na+) przez nabłonkowy kanał na+ (ENaC) depolaryzuje potencjał błony wierzchołkowej, który zapewnia siłę napędową wydzielania K+. Aldosteron zwiększa reabsorpcję sodu poprzez ENaC w celu pobudzenia wydzielania K+ (ryc. 1). Kanały Maxi-K odpowiadają za stymulowane przepływem wydzielanie K+ (dane nie pokazane). Wewnętrzna rektyfikacja ROMK wynika, gdy wewnątrzkomórkowy Mg2+ wiąże i blokuje pory kanału od wewnątrz, ograniczając w ten sposób strumień K+ Na Zewnątrz (efflux). Wewnętrzny strumień K+ (napływ) wyprze wewnątrzkomórkowy Mg2+ z porów i uwolni blok (ryc. 2). Stężenie wewnątrzkomórkowego Mg2+ wymagane do hamowania ROMK zależy od napięcia błony i stężenia zewnątrzkomórkowego K+.13 przy fizjologicznym potencjale pozakomórkowego K+ i błony wierzchołkowej w dystalnym nefronie, skuteczne wewnątrzkomórkowe stężenie Mg2+ do hamowania ROMK waha się od 0,1 do 10,0 mM, przy średnim stężeniu około 1,0 mM.13 wewnątrzkomórkowe stężenie Mg2+ szacuje się na 0,5 do 1,0 mM.Tak więc, wewnątrzkomórkowy Mg2+ jest krytycznym wyznacznikiem wydzielania K+ z udziałem Romka w dystalnym nefronie. Zmiany wewnątrzkomórkowego stężenia Mg2+ w zakresie fizjologiczno-patofizjologicznym znacząco wpłynęłyby na wydzielanie K+.

iv xmlns:xhtml=”http://www.w3.org/1999/xhtml Rysunek 1.

wydzielina K+ w nefronie dystalnym . K+ jest pobierana do komórek przez błonę podstawno-boczną poprzez Na-K-ATPazy (niebieski owal) i wydzielana do płynu luminalnego za pośrednictwem wierzchołkowych kanałów ROMK (żółty cylinder). Reabsorpcja sodu (Na+) przez ENAC (zielony cylinder) depolaryzuje potencjał błony wierzchołkowej i zapewnia siłę napędową wydzielania K+ (wskazywaną linią przerywaną i znakiem plus). Tak więc zwiększone dostarczanie Na+ (wskazywane czarną linią) pobudziłoby wydzielanie K+. Aldosteron zwiększa reabsorpcję sodu poprzez ENaC w celu pobudzenia wydzielania K+ (wskazanego czerwoną linią).

Rysunek 2.

Mechanizm wewnątrzkomórkowego zmniejszenia wydzielania magnezu k+. Przedstawiono kanał Romka w błonie wierzchołkowej nefronu dystalnego. (A i B) przy zerowym wewnątrzkomórkowym Mg2+, jony K + swobodnie poruszają się w komórce lub poza nią przez kanały ROMK, w zależności od siły napędowej (tj. nie rektyfikującej). Przy wewnątrz-i zewnątrzkomórkowym stężeniu K+ wynoszącym odpowiednio 140 i 5 mM gradient chemiczny kieruje K+ Na Zewnątrz. Wewnętrzny-ujemny potencjał membrany napędza K + do wewnątrz. Ruch do wewnątrz i na zewnątrz jonów K + osiąga równowagę przy -86 mV (tj. potencjał równowagi = -60 × log 140/5). Gdy potencjał membrany jest bardziej ujemny niż EK (np., -100 mV, stan, który rzadko występuje w błonie wierzchołkowej nefronu dystalnego fizjologicznie), jony K+ poruszają się (napływ; Patrz a). Odwrotnie, przy potencjale membrany bardziej dodatnim niż EK (np. -50 mV, stan istotny fizjologicznie), jony K+ wyprowadzają się (Patrz B). (C i D) przy fizjologicznym wewnątrzkomórkowym stężeniu Mg2+ (np. 1 mM) ROMK przewodzi więcej jonów K+ do wewnątrz niż na zewnątrz (tj. do wewnątrz prostowania). Dzieje się tak, ponieważ wewnątrzkomórkowe Mg2+ wiąże ROMK i blokuje wypływ K+ (wydzielanie; patrz D). Napływ jonów K+ wypiera wewnątrzkomórkowe Mg2+, umożliwiając maksymalne wejście K+ (patrz C). Ta unikalna właściwość wewnątrzkomórkowa Romka powoduje wydzielanie K+ w dystalnym nefronie pod kontrolą wewnątrzkomórkowego Mg2+. Należy zauważyć, że chociaż przewodność wewnętrzna jest większa niż zewnętrzna, K+ napływ (tj. reabsorpcja) nie występuje z powodu potencjału membrany bardziej dodatniego niż EK.

magnez jest najobficiej występującym kationem dwuwartościowym w organizmie. Około 60% magnezu jest przechowywane w kościach, kolejne 38% jest wewnątrzkomórkowe w tkankach miękkich, a tylko około 2% znajduje się w płynie zewnątrzkomórkowym, w tym w osoczu. Cytosol jest największym wewnątrzkomórkowym kompartmentem Mg2+. Stężenie komórkowe Mg2+ szacuje się na 10-20 mM. w cytozolu jony Mg2+ tworzą głównie kompleksy z ATP, a w mniejszym stopniu z innymi nukleotydami i enzymami. Tylko około 5% Mg2+ (0,5 do 1,0 mM) w cytozolu jest wolne (niezwiązane).Stopień wymiany Mg2+ pomiędzy tkankami i osoczem jest bardzo zróżnicowany. W nerkach i sercu wykazano, że 100% wewnątrzkomórkowego Mg2+ może wymieniać się z osoczem w ciągu 3 do 4 godzin.Natomiast jedynie około 10% magnezu w mózgu i 25% w mięśniach szkieletowych może wymieniać się z plazmą, a równowaga zachodzi po ≥16 godzinach. podstawa różnic nie jest znana. Nie mierzono wewnątrzkomórkowego stężenia wolnego Mg2+ w kanalikach nerkowych w stanach niedoboru magnezu. Niemniej jednak wyniki te potwierdzają tezę, że wewnątrzkomórkowy Mg2+ w kanalikach nerkowych łatwo spada podczas niedoboru magnezu. Zgodnie z szybką wymianą serca i osocza, niedobór Mg2+ powoduje głębokie niekorzystne skutki dla mięśnia sercowego.

kilka genetycznych zaburzeń homeostazy magnezu powoduje marnowanie magnezu bez jednoczesnego marnowania K+.17 należą do nich rodzinna hipomagnezemia z hiperkalciurią i nefrokalcynozą, spowodowana mutacjami białka paracellina-1 w gęstej kończynie wstępującej pętli Henle ’ a, oraz hipomagnezemia z wtórną hipokalcemią,spowodowana mutacjami kanału magnezowego TRPM6.18,19 w tych genetycznych chorobach zaburzeń transportera magnezu17-19 i eksperymentalnych modelach izolowanego dietetycznego niedoboru magnezu,4, 10 poziomy K+ w surowicy i wydalanie K+ z moczem są normalne. Jak te wyniki zgadzają się z proponowanym modelem, że obniżenie wewnątrzkomórkowego Mg2+ zwiększa wydzielanie K+ w kanalikach dystalnych za pośrednictwem Romka? Jedną z przyczyn braku znaczącej hipokalemii i zaniku K+ w izolowanym niedoborze magnezu jest zaburzenie działania Na-K-ATPazy. Zmniejszenie wychwytu komórek K+ w mięśniach i nerkach prowadziłoby do utrzymania stężenia K+ w surowicy, ale zmniejszało wydzielanie K+ przez nerki 4,10; dlatego konieczne są dodatkowe czynniki sprzyjające wydalaniu K+ przez nerki. Innym powodem jest fakt, że kanały ROMKOWE w błonie wierzchołkowej kanalików dystalnych również odgrywają ważną rolę w regulacji potencjału błonowego.11 zwiększenie wydzielania K+ spowodowałoby hiperpolaryzację potencjału błonowego (w wyniku utraty wewnątrzkomórkowych ładunków dodatnich), co zmniejsza siłę napędową dla zewnętrznego strumienia K+ i ostatecznie ogranicza całkowitą ilość wydzielania K+; w związku z tym, sam wzrost aktywności ROMK z niskiej wewnątrzkomórkowej Mg2+ może nie być wystarczający, aby spowodować znaczne wyniszczenie K+. Dodatkowe czynniki, które zapewnią niezmienną siłę napędową wydzielania K+ (tj. zapobiegną hiperpolaryzacji błony wierzchołkowej), takie jak wzrost dystalnego dostarczania sodu i podwyższony poziom aldosteronu, są ważne dla zaostrzenia marnowania K+ w niedoborze magnezu (ryc. 3). Jeden lub oba czynniki są obecne w leczeniu diuretyków, biegunki, alkoholizmu, zespołów Barttera i Gitelmana i urazów kanalików od leków nefrotoksycznych.

Rysunek 3.

podsumowanie wpływu wewnątrzkomórkowego magnezu i siły napędowej na wydzielanie K+.

magnez i K+ są dwoma najliczniejszymi kationami wewnątrzkomórkowymi. Ze względu na ich dominującą dystrybucję wewnątrzkomórkową niedobór tych jonów jest słabo poznany. Zarówno magnez, jak i K+ mają kluczowe znaczenie dla stabilizacji potencjału błonowego i zmniejszenia pobudliwości komórek.16 niedobór magnezu nie tylko pogłębi wyniszczenie K+, ale także pogłębi niekorzystny wpływ hipokaliemii na tkanki docelowe.Rozpoznanie towarzyszącego niedoboru magnezu i wczesne leczenie magnezem są niezbędne do skutecznego leczenia i zapobiegania powikłaniom hipokaliemii.

brak

podziękowania

C.-L. H. jest wspierany przez granty z National Institutes of Health (DK54368 i DK59530) i profesurę Jacoba Lemanna w transporcie wapnia na University of Texas Southwestern Medical Center i jest uznanym badaczem American Heart Association (0440019n).

dziękujemy Dr. Michel Baum, Orson Moe, Charles Pak i Robert Reilly za krytyczną lekturę i komentarze do rękopisu.

Przypisy

  • opublikowane w Internecie przed drukiem. Data publikacji dostępna na stronie www.jasn.org.

  • © 2007 American Society of Nephrology
  1. we
    Weiner ID, Wingo CS: hipokalemia: konsekwencje, przyczyny i korekta. J am Soc Nephrol 8 : 1179 -1188, 1997

  2. Solomon
    Solomon R: the relationship between disorders of K+ and Mg2+ homeostasis. Semin Nephrol 7 : 253 -262, 1987

  3. Whang R, Welt LA: Observations in experimental magnesium depletion. J Clin Invest 42 : 305 -313, 1963
  • Wong NLM, Sutton RA, Navichak V, Quame GA, Dirks JH: Enhanced distal absorption of potas by magnesium-deficient rats. Clin Sci 69: 626 -639, 1985

  • Baehler RW, Work J, Kotchen TA, McMorrow G, Guthrie G: Studies on the pathogenesis of Bartter ’ s syndrome. Am J Med 69: 933 -938, 1980

  • Ruml LA, PAK CY: Wpływ cytrynianu potasu i magnezu na indukowaną tiazydami hipokaliemię i utratę magnezu. Am J Kidney Dis 34 : 107 -113, 1999

  • H
    Heller Bi, Hammarsten JF, Stutzman FL: dotyczące wpływu siarczanu magnezu na czynność nerek, wydalanie elektrolitów i klirens magnezu. J Clin Invest 32: 858 , 1953

  • Kamel SK, Harvey E, Douek K, Parmar MS, Halperin ML: Studies on the pathogenesis of hypokalemia in Gitelman ’ s syndrome: Role of bicarbonaturia and hypomagnesemia. Am J Nephrol 18 : 42 -49, 1998
  • Francisco LL, Sawin LL, DiBona GF: Mechanism of negative potas balance in the magnesium-deficient rat. Proc Soc Exp Biol Med 168 : 382 -388, 1981
  • Carney SL, Wong NL, Dirks JH: wpływ niedoboru magnezu i nadmiaru na transport potasu w kanalikach nerkowych u szczurów. Clin Sci 60: 549 -554, 1981

  • G
    Giebisch G: nerkowe kanały potasowe: funkcja, Regulacja i struktura. Nerka Int 60 : 436 -445, 2001

  • Nichols CG, Lopatin AN: Inward rectifier potas channels. Annu Rev Physiol 59 : 171 -191, 1997
  • Lu z, MacKinnon R: electrostatic tuning of Mg2+ affinity in an inward-rectifier K+ channel. Nauka 371 : 243 -245, 1994

  • Romani AM, Maguire ME: hormonalna Regulacja transportu Mg2+ i homeostaza w komórkach eukariotycznych. Biometale 15: 271 -283, 2002
  • Maguire ME, Cowan JA: Magnesium chemistry and biochemistry. Biometals 15 : 203 -210, 2002

  • Chakraborti S, Chakraborti T, Mandal m, Mandal A, Das s, Ghosh s: ochronna rola magnezu w chorobach sercowo-naczyniowych: przegląd. Mol Cell Biochem 238 : 163 -179, 2002

  • Warnock DG: nerkowe zaburzenia genetyczne związane z K+ i Mg2+. Annu Rev Physiol 64: 845 -876, 2002

  • Simon DB, Lu Y, Choate KA, Velazquez H, Al-Sabban E, Praga m, Casari G, Bettinelli a, Colussi G, Rodriguez-Soriano J, McCredie D, Milford D, Sanjad s, Lifton RP: Paracellin-1, białko ze złączem nerkowym wymagane do resorpcji parakomórkowej Mg2+. Nauka 285: 103 -106, 1999

  • Wal
    Walder ry, Landau D, Meyer P, Shalev H, Tsolia M, Borochowitz z, Boettger MB, Beck GE, Englehardt RK, Carmi R, Sheffield VC: mutacja TRPM6 powoduje rodzinną hipomagnezemię z wtórną hipokalcemią. Nat Genet 31: 171 -174, 2002

  • Dodaj komentarz

    Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *