Le lezioni di business e commercio erano state insegnate a Notre Dame sin dalla sua fondazione, e già nel 1853 esisteva un Dipartimento Mercantile. L’insegnamento del business è stato ancora frammentato per molti anni, con il Dipartimento scomparendo dal 1856 al 1860, per poi essere riformulato come un corso commerciale di due anni nel 1863. Questo corso ha insegnato Contabilità, Calligrafia, aritmetica, algebra, grammatica e composizione inglese, Elocution, Geografia, Storia, tedesco, pratica commerciale e diritto commerciale ed è stato stabile per diversi anni. Nel 1905, fu ribattezzata Scuola commerciale e divenne un programma di un anno. Nel 1910 nel frattempo, il programma è stato inserito nel curriculum scolastico preparatorio e divenne un corso annuale. Nel frattempo, nel 1913, un vero e proprio Dipartimento del Commercio è stato istituito all’interno del College of Arts and Letters. Ciò ha incluso diversi corsi sul lavoro di segreteria e di business, ma anche la formazione per posizioni manageriali e dirigenziali. Il programma principale offerto era un Bachelor of Philosophy di quattro anni in Commercio, con lezioni in contabilità per quattro semestri, con lezioni aggiuntive in denaro, credito e banche, finanza pubblica, sviluppo economico negli Stati Uniti, trasporto ferroviario, organizzazione industriale e combinazione, assicurazione e diritto commerciale. Corsi aggiuntivi inclusi diverse lingue straniere, economia, filosofia, politica, problema del lavoro, governo americano, e elocution. Nel 1917, Notre Dame divenne la prima università a lanciare un corso di quattro anni nel commercio estero.
Il vero inizio della scuola fu il 20 aprile 1921, quando il dipartimento fu rimosso dal College of Arts and Letters e divenne il College of Commerce separato. Il primo decano del collegio fu John Francis O’Hara (che in seguito divenne il presidente dell’Università e un cardinale). O’Hara (che egli stesso aveva guidato il nuovo commercio estero) è stato ispirato dalla sua conoscenza degli affari. Aveva studiato a Wharton e di storia e cultura dell’America Latina (dove aveva vissuto seguendo il padre ambasciatore). Sperava di collocare Notre Dame e i suoi laureati nel fiorente commercio e nella crescente potenza economica tra Nord e Sud America. Nel 1921, il college aveva circa 400 studenti e 13 docenti. Sotto la diligente guida di O’Hara, la scuola offrì ben presto 85 classi in 5 dipartimenti (contabilità, marketing, trasporti, finanza, commercio estero) e i suoi sforzi, insieme a una tendenza sociale verso la valutazione dell’istruzione aziendale per ottenere un lavoro, fecero sì che il College legasse il College of Arts and Letters come il più numeroso già nel 1922, con oltre 500 studenti. Nonostante la critica che l’istruzione del college stava diventando troppo commercializzato e professionale, O’Hara ancora mantenuto un tema di arti liberali nei corsi di business e mantenuto lingua, filosofia, scienze politiche, e le classi di storia. Gli obiettivi ambiziosi di O’Hara’ (che includevano una scuola di specializzazione e un importante programma nel commercio estero) sono stati interrotti dalla mancanza di finanziamenti.
Nel 1924, James E. McCarthy succedette a O’Hara come Decano, un posto che avrebbe mantenuto fino al 1955. McCarthy, nato a Holyoke nel 1896 e laureato alla Columbia nel 1916, era un sostenitore schietto del libero scambio e conosceva bene molti dei principali uomini d’affari e amministratori delegati della nazione. Durante il suo mandato, il Collegio è aumentato notevolmente in risalto e visibilità, enormemente aumentato il suo numero e la qualità dei corsi, e divenne più grande divisione accademica dell’Università aumentando da 500 a 1500 studenti. Nel 1933, l’uomo d’affari di Chicago Edward N. Hurley donò $200.000 per un nuovo edificio per il college, che fu chiamato Hurley Hall. O’Hara aveva perseguito Hurley per tale donazione dal 1919, ma la situazione finanziaria del paese non lo aveva permesso. Hurley era un uomo d’affari di successo, fondatore della Hurley Machine Company e presidente della Federal Trade Commission e della U. S. Shipping Board. Era stato il decano onorario del Collegio fin dalla sua fondazione e aveva ricevuto la Medaglia Laetare nel 1926.
Nel marzo 2000, il College of Business ha ricevuto un regalo di denominazione da NetApp, Inc. dirigenti, Tom e Kathy Mendoza.