Meccanismo di ipopotassiemia in carenza di magnesio

L’ipopotassiemia è tra le anomalie più frequenti di fluidi ed elettroliti nella medicina clinica. La concentrazione di potassio (K+)nel siero è un equilibrio tra assunzione, escrezione e distribuzione tra gli spazi extra e intracellulari.1 Di conseguenza, l’ipopotassiemia può essere causata dalla ridistribuzione di K + dal siero alle cellule, dalla diminuzione dell’assunzione di cibo o dall’eccessiva perdita di K+ dalla traccia gastrointestinale o dal rene. Comprensibilmente, l’ipopotassiemia da eccesso di perdita renale o gastrointestinale o ridotta assunzione sarebbe probabilmente associata a perdita e carenza di altri ioni. Si stima che oltre il 50% dell’ipopotassiemia clinicamente significativa abbia una concomitante carenza di magnesio. Clinicamente, la carenza combinata di K+ e magnesio è più frequentemente osservata in individui che ricevono una terapia diuretica ad anello o tiazidica.1 Altre cause includono diarrea; alcolismo; disturbi intrinseci del trasporto tubulare renale come le sindromi di Bartter e Gitelman; e lesioni tubulari da farmaci nefrotossici, inclusi aminoglicosidi, amfotericina B, cisplatino, ecc. La carenza concomitante di magnesio è stata a lungo apprezzata per aggravare l’ipopotassiemia.2 L’ipopotassiemia associata a carenza di magnesio è spesso refrattaria al trattamento con K+. La co-somministrazione di magnesio è essenziale per correggere l’ipopotassiemia. Il meccanismo dell’ipopotassiemia nella carenza di magnesio, tuttavia, rimane inspiegabile. Qui, esaminiamo la letteratura esistente sull’argomento per fornire una migliore comprensione del meccanismo. A causa delle limitazioni di spazio, questa recensione cita articoli di revisione al posto di molte pubblicazioni originali.

Articoli precedenti hanno suggerito che la compromissione della Na-K-ATPasi causata da carenza di magnesio contribuisce allo spreco di K+.La carenza di magnesio 3,4 compromette la Na-K-ATPasi, che diminuirebbe l’assorbimento cellulare di K+.3 Una diminuzione dell’assorbimento cellulare di K+, se si verifica insieme ad un aumento dell’escrezione urinaria o gastrointestinale, porterebbe allo spreco di K+ e all’ipopotassiemia. Poco K + viene escreto normalmente dal tratto gastrointestinale; pertanto, l’ipopotassiemia nella carenza di magnesio è probabilmente associata ad una maggiore escrezione renale di K+. Per sostenere questa idea, Baehler et al.5 ha mostrato che la somministrazione di magnesio diminuisce l’escrezione urinaria di K + e aumenta i livelli sierici di K+ in un paziente con malattia di Bartter con ipomagnesemia e ipopotassiemia combinate. Allo stesso modo, la sostituzione del magnesio da sola (senza K+) aumenta i livelli sierici di K+ in individui che hanno ipopotassiemia e ipomagnesiemia e ricevono un trattamento con tiazidici.6 La somministrazione di magnesio ha ridotto l’escrezione urinaria di K+ in questi individui (Dr. Charles Pak, comunicazione personale, UT Southwestern Medical Center a Dallas, 13 luglio 2007). Inoltre, l’infusione di magnesio diminuisce l’escrezione urinaria di K+ in individui normali.7

K + è liberamente filtrato al glomerulo. La maggior parte del K + filtrato viene riassorbito dal tubulo prossimale e dal ciclo di Henle. La secrezione di K + si verifica nel tubulo contorto distale tardivo e nel dotto di raccolta corticale, che contribuisce in gran parte all’escrezione urinaria di K+.1 Kamel et al.8 ha affrontato il sito tubolare di azione del magnesio misurando il gradiente di concentrazione K+ transtubulare (TTKG). Il TTKGfornisce un riflesso indiretto della secrezione di K + nel nefrone distale. Gli autori hanno scoperto che l’infusione di magnesio (ma non l’infusione di cloruro di ammonio per correggere l’alcalosi metabolica) ha ridotto l’escrezione urinaria di K+ e diminuito TTKG in quattro dei sei pazienti con malattia di Gitelman e ipopotassiemia, ipomagnesiemia e alcalosi metabolica. Pertanto, la sostituzione del magnesio impedisce lo spreco renale di K+, almeno in parte, diminuendo la secrezione nel nefrone distale. Precedenti studi di micropuntura hanno anche confermato che il magnesio diminuisce la secrezione distale di K+.9,10

Qual è il meccanismo cellulare per la diminuzione della secrezione di K+ da parte del magnesio? Nelle cellule del condotto di raccolta tubulare e corticale distale tardivo, K + viene assorbito nelle cellule attraverso la membrana basolaterale tramite Na-K-ATPasi e secreto nel liquido luminale tramite canali apicali K+. Due tipi di canali K+ mediano la secrezione apicale di K+: canali ROMK e maxi-K. ROMK è un canale K+ rettificante verso l’interno responsabile della secrezione basale (non stimolata dal flusso) di K+.11 La rettifica verso l’interno significa che gli ioni K+ fluiscono nelle cellule attraverso i canali ionici più facilmente che fuori.12 Sodio (Na+) riassorbimento via epiteliale Na + canale (ENaC) depolarizza il potenziale di membrana apicale, che fornisce la forza trainante per la secrezione di K+. L’aldosterone aumenta il riassorbimento del sodio tramite ENaC per stimolare la secrezione di K + (Figura 1). I canali Maxi-K sono responsabili della secrezione K+ stimolata dal flusso (dati non mostrati). La rettifica interna dei risultati di ROMK quando intracellulare Mg2+ lega e blocca il poro del canale dall’interno, limitando così il flusso K+ verso l’esterno (efflusso). Verso l’interno K+ flusso (afflusso) sarebbe spostare intracellulare Mg2+ dal poro e rilasciare il blocco (Figura 2). La concentrazione di Mg2 + intracellulare richiesta per inibizione di ROMK dipende da tensione di membrana e la concentrazione extracellulare di K+.13 Al K + extracellulare fisiologico e al potenziale di membrana apicale nel nefrone distale, la concentrazione intracellulare efficace di Mg2+ per inibire ROMK varia da 0.1 a 10.0 mM, con la concentrazione mediana a circa 1.0 mM.13 La concentrazione intracellulare di Mg2+ è stimata a 0.5 a 1.0 mM.14 Pertanto, Mg2 + intracellulare è un determinante critico della secrezione K+ mediata da ROMK nel nefrone distale. I cambiamenti nella concentrazione intracellulare di Mg2 + nell’intervallo fisiologico-fisiopatologico influenzerebbero significativamente la secrezione di K+.

Il magnesio è il catione bivalente più abbondante nel corpo. Circa il 60% del magnesio è immagazzinato nell’osso, un altro 38% è intracellulare nei tessuti molli e solo circa il 2% è nel fluido extracellulare incluso il plasma. Il citosol è il più grande compartimento intracellulare per Mg2+. La concentrazione cellulare Mg2 + è stimata tra 10 e 20 mm.Nel citosol, gli ioni Mg2+ formano principalmente complessi con ATP e, in misura minore, con altri nucleotidi ed enzimi. Solo circa il 5% di Mg2+ (da 0,5 a 1,0 mm) nel citosol è libero (non legato).14 Il grado di scambio di Mg2 + tra tessuti e plasma varia notevolmente. È stato dimostrato nel rene e nel cuore che il 100% di Mg2+ intracellulare può scambiarsi con il plasma entro 3-4 ore.15 Al contrario, solo circa il 10% del magnesio nel cervello e il 25% nel muscolo scheletrico possono scambiarsi con il plasma e l’equilibrio si verifica dopo ≥16 h. La base per le differenze non è nota. La concentrazione intracellulare di Mg2 + libero nei tubuli renali negli stati di carenza di magnesio non è stata misurata. Tuttavia, questi risultati supportano l’idea che Mg2+ intracellulare nei tubuli renali cade facilmente durante la carenza di magnesio. Coerente con il rapido scambio tra cuore e plasma, l’esaurimento di Mg2 + causa profondi effetti avversi sul miocardio.16

Parecchi disordini genetici di omeostasi del magnesio hanno magnesio che spreca senza spreco concomitante di K+.17 Questi includono familiare ipomagnesemia con ipercalciuria e nephrocalcinosis, causata da mutazioni di un tight junction protein Paracellin-1 nel folto arto ascendente di Henle loop, e ipomagnesemia con ipocalcemia secondaria, causata da mutazioni del magnesio canale TRPM6.18,19 In queste malattie genetiche di magnesio transporter disorder17–19 e modelli sperimentali di isolato alimentari carenza di magnesio,4,10 siero K+ livelli urinari e K+ escrezione sono normali. In che modo questi risultati si conciliano con il modello proposto che abbassando Mg2+ intracellulare aumenta la secrezione di K+ mediata da ROMK nei tubuli distali? Una ragione per la mancanza di ipopotassiemia significativa e K + sprecare in carenza di magnesio isolato è correlata alla compromissione della Na-K-ATPasi. La diminuzione dell’assorbimento cellulare di K+ nel muscolo e nel rene tenderebbe a mantenere i livelli sierici di K + ma diminuirebbe la secrezione renale di K+ 4,10; pertanto, sono necessari ulteriori fattori per promuovere l’escrezione renale di K+. Un altro motivo è legato al fatto che i canali ROMK nella membrana apicale dei tubuli distali svolgono anche un ruolo importante nella regolazione del potenziale di membrana.11 Un aumento della secrezione di K + iperpolarizzerebbe il potenziale di membrana (come risultato della perdita di cariche positive intracellulari), che diminuisce la forza motrice per il flusso K+ verso l’esterno e, infine, limita la quantità totale di secrezione di K+; pertanto, un semplice aumento dell’attività ROMK da un basso Mg2+ intracellulare potrebbe non essere sufficiente a causare un significativo spreco di K+. Ulteriori fattori che fornirebbero una forza trainante costante per la secrezione di K + (cioè, prevenire l’iperpolarizzazione della membrana apicale), come un aumento della somministrazione distale di sodio e livelli elevati di aldosterone, sono importanti per esacerbare lo spreco di K+ in carenza di magnesio (Figura 3). Uno o entrambi i fattori sono presenti nella terapia con diuretici, diarrea, alcolismo, sindromi di Bartter e Gitelman e lesioni tubulari da farmaci nefrotossici.

Il magnesio e il K+ sono i due cationi intracellulari più abbondanti. A causa della loro distribuzione intracellulare predominante, la carenza di questi ioni è sottoriconosciuta. Sia il magnesio che il K + sono fondamentali per stabilizzare il potenziale di membrana e ridurre l’eccitabilità cellulare.16 La carenza di magnesio non solo esacerberà lo spreco di K + ma aggraverà anche gli effetti negativi dell’ipopotassiemia sui tessuti bersaglio.16 Il riconoscimento della concomitante carenza di magnesio e il trattamento precoce con magnesio sono imperativi per un trattamento efficace e la prevenzione delle complicanze dell’ipopotassiemia.

• © 2007 American Society of Nefrology