Mecanismo de Hipopotasemia en la deficiencia de magnesio

La hipopotasemia se encuentra entre las anomalías de líquidos y electrolitos más frecuentes en la medicina clínica. La concentración de potasio (K+) en el suero es un equilibrio entre la ingesta, la excreción y la distribución entre los espacios extra e intracelulares.1 En consecuencia, la hipopotasemia puede ser causada por la redistribución de K+ del suero a las células, la disminución de la ingesta dietética o la pérdida excesiva de K+ de la vía gastrointestinal o del riñón. Comprensiblemente, la hipopotasemia por exceso de pérdida renal o gastrointestinal o reducción de la ingesta probablemente estaría asociada con la pérdida y deficiencia de otros iones. Se estima que más del 50% de la hipopotasemia clínicamente significativa tiene deficiencia concomitante de magnesio. Clínicamente, la deficiencia combinada de K+ y magnesio se observa con mayor frecuencia en individuos que reciben terapia diurética de asa o tiazida.1 Otras causas incluyen diarrea; alcoholismo; trastornos intrínsecos del transporte tubular renal como los síndromes de Bartter y Gitelman; y lesiones tubulares por fármacos nefrotóxicos, incluidos aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, etc. Se ha apreciado durante mucho tiempo que la deficiencia concomitante de magnesio agrava la hipopotasemia.2 La hipopotasemia asociada con deficiencia de magnesio a menudo es refractaria al tratamiento con K+. La administración conjunta de magnesio es esencial para corregir la hipopotasemia. El mecanismo de hipopotasemia en la deficiencia de magnesio, sin embargo, sigue sin explicación. Aquí, revisamos la literatura existente sobre el tema para proporcionar una mejor comprensión del mecanismo. Debido a las limitaciones de espacio, esta revisión cita artículos de revisión en lugar de muchas publicaciones originales.

Artículos anteriores sugirieron que el deterioro de la Na-K-ATPasa causado por la deficiencia de magnesio contribuye a la emaciación de K+.La deficiencia de magnesio 3,4 deteriora la Na-K-ATPasa, lo que disminuiría la captación celular de K+.3 Una disminución en la captación celular de K+, si se produce junto con un aumento de la excreción urinaria o gastrointestinal, llevaría a emaciación de K+ e hipopotasemia. Poco K + se excreta normalmente por el tracto gastrointestinal; por lo tanto, la hipopotasemia en la deficiencia de magnesio probablemente se asocia con una mayor excreción renal de K+. Para apoyar esta idea, Baehler et al.5 mostró que la administración de magnesio disminuye la excreción urinaria de K+ y aumenta los niveles séricos de K+ en un paciente con enfermedad de Bartter con hipomagnesemia e hipopotasemia combinadas. De manera similar, el reemplazo de magnesio solo (sin K+) aumenta los niveles séricos de K+ en individuos que tienen hipopotasemia e hipomagnesemia y reciben tratamiento con tiazida.6 La administración de magnesio disminuyó la excreción urinaria de K + en estos individuos (Dr. Charles Pak, comunicación personal, UT Southwestern Medical Center en Dallas, 13 de julio de 2007). Además, la infusión de magnesio disminuye la excreción urinaria de K+ en individuos normales.7

K+ se filtra libremente en el glomérulo. La mayor parte del K + filtrado es reabsorbido por el túbulo proximal y el asa de Henle. La secreción de K + se produce en el túbulo contorneado distal tardío y en el conducto colector cortical, lo que contribuye en gran parte a la excreción urinaria de K+.1 Kamel y otros8 se abordó el sitio tubular de acción del magnesio midiendo el gradiente de concentración transtubular de K+ (TTKG). El TTKG proporciona un reflejo indirecto de la secreción de K+ en la nefrona distal. Los autores encontraron que la infusión de magnesio (pero no la infusión de cloruro de amonio para corregir la alcalosis metabólica) redujo la excreción urinaria de K+ y disminuyó la TTKG en cuatro de seis pacientes con enfermedad de Gitelman e hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Por lo tanto, el reemplazo de magnesio previene la emaciación renal de K+, al menos en parte, al disminuir la secreción en la nefrona distal. Estudios previos de micropuntura también confirmaron que el magnesio disminuye la secreción distal de K+.9,10

¿Cuál es el mecanismo celular para la disminución de la secreción de K+ por magnesio? En las células de los conductos colectores tubulares y corticales distales tardíos, K + se absorbe en las células a través de la membrana basolateral a través de Na-K-ATPasas y se secreta en el líquido luminal a través de los canales apicales K+. Dos tipos de canales K + median la secreción apical de K+: los canales ROMK y maxi-K. ROMK es un canal K + rectificador hacia adentro responsable de la secreción basal de K+ (no estimulada por flujo).11 La rectificación interna significa que los iones K+ fluyen en las células a través de los canales iónicos más fácilmente que hacia fuera.12 La reabsorción de sodio (Na+) a través del canal epitelial Na+ (ENaC) despolariza el potencial de la membrana apical, que proporciona la fuerza impulsora de la secreción de K+. La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio a través de ENaC para estimular la secreción de K+ (Figura 1). Los canales Maxi-K son responsables de la secreción K+ estimulada por el flujo (datos no mostrados). La rectificación interna de ROMK resulta cuando Mg2 + intracelular se une y bloquea el poro del canal desde el interior, limitando así el flujo K+ hacia afuera (eflujo). El flujo K + hacia adentro (flujo) desplazaría Mg2 + intracelular del poro y liberaría el bloqueo (Figura 2). La concentración de Mg2+ intracelular necesaria para la inhibición de ROMK depende del voltaje de la membrana y de la concentración extracelular de K+.13 En el K+ extracelular fisiológico y el potencial de membrana apical en la nefrona distal, la concentración intracelular efectiva de Mg2 + para inhibir la ROMK varía de 0,1 a 10,0 mm, con una concentración mediana de aproximadamente 1,0 mm13.La concentración intracelular de Mg2+ se estima en 0,5 a 1,0 mm.14 Por lo tanto, Mg2+ intracelular es un determinante crítico de la secreción de K+ mediada por ROMK en la nefrona distal. Los cambios en la concentración intracelular de Mg2 + en el rango fisiológico-fisiopatológico afectarían significativamente la secreción de K+.

el Magnesio es el más abundante de cationes divalentes en el cuerpo. Aproximadamente el 60% del magnesio se almacena en el hueso, otro 38% es intracelular en los tejidos blandos, y solo aproximadamente el 2% está en el fluido extracelular, incluido el plasma. El citosol es el compartimento intracelular más grande para Mg2+. La concentración celular de Mg2+ se estima entre 10 y 20 mm. En el citosol, los iones Mg2+ forman principalmente complejos con ATP y, en menor medida, con otros nucleótidos y enzimas. Solo aproximadamente el 5% de Mg2+ (0,5 a 1,0 mm) en el citosol está libre (sin unir).14 El grado de intercambio de Mg2+ entre los tejidos y el plasma varía mucho. Se demostró en riñón y corazón que el 100% de Mg2+ intracelular puede intercambiarse con plasma en 3 a 4 h.15 Por el contrario, solo aproximadamente el 10% del magnesio en el cerebro y el 25% en el músculo esquelético pueden intercambiarse con el plasma, y el equilibrio se produce después de ≥16 h. Se desconoce la base de las diferencias. No se ha medido la concentración intracelular de Mg2+ libre en túbulos renales en estados con deficiencia de magnesio. Sin embargo, estos resultados apoyan la idea de que la Mg2+ intracelular en los túbulos renales cae fácilmente durante la deficiencia de magnesio. Consistente con el rápido intercambio entre el corazón y el plasma, la depleción de Mg2+ causa profundos efectos adversos en el miocardio.16

Varios trastornos genéticos de la homeostasis del magnesio tienen emaciación de magnesio sin emaciación concomitante de K+.17 Estas incluyen hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis, causada por mutaciones de una proteína de unión estrecha Paracelina-1 en el miembro ascendente grueso del asa de Henle, e hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria, causada por mutaciones del canal de magnesio TRPM6.18,19 En estas enfermedades genéticas de trastorno del transportador de magnesio 17-19 y modelos experimentales de deficiencia aislada de magnesio dietario4,10, los niveles séricos de K+ y la excreción urinaria de K+ son normales. ¿Cómo se concilian estos hallazgos con el modelo propuesto de que la reducción de Mg2+ intracelular aumenta la secreción de K+ mediada por ROMK en los túbulos distales? Una de las razones de la falta de hipopotasemia significativa y emaciación de K+ en la deficiencia aislada de magnesio está relacionada con el deterioro de la Na-K-ATPasa. La disminución de la captación celular de K+ en el músculo y el riñón tendería a mantener los niveles séricos de K+, pero disminuiría la secreción renal de K+ 4,10; por lo tanto, se necesitan factores adicionales para promover la excreción renal de K+. Otra razón está relacionada con el hecho de que los canales ROMK en la membrana apical de los túbulos distales también juegan un papel importante en la regulación del potencial de membrana.11 Un aumento en la secreción de K+ hiperpolarizaría el potencial de membrana (como resultado de la pérdida de cargas positivas intracelulares), lo que disminuye la fuerza impulsora del flujo de K+ hacia el exterior y, en última instancia, limita la cantidad total de secreción de K+; por lo tanto, un mero aumento en la actividad de ROMK a partir de un Mg2+ intracelular bajo puede no ser suficiente para causar una emaciación significativa de K+. Factores adicionales que proporcionarían una fuerza impulsora constante de la secreción de K+ (es decir, previenen la hiperpolarización de la membrana apical), como un aumento en la administración distal de sodio y niveles elevados de aldosterona, son importantes para exacerbar la emaciación de K+ en la deficiencia de magnesio (Figura 3). Uno o ambos factores están presentes en la terapia con diuréticos, diarrea, alcoholismo, síndromes de Bartter y Gitelman y lesiones tubulares por fármacos nefrotóxicos.

Magnesio y K+ son los dos más abundante intracelular de cationes. Debido a su distribución intracelular predominante, la deficiencia de estos iones está poco reconocida. Tanto el magnesio como el K+ son críticos para estabilizar el potencial de membrana y disminuir la excitabilidad celular.16 La deficiencia de magnesio no solo exacerbará la emaciación de K+, sino que también agravará los efectos adversos de la hipopotasemia en los tejidos diana.16 El reconocimiento de la deficiencia concomitante de magnesio y el tratamiento temprano con magnesio son imprescindibles para el tratamiento eficaz y la prevención de las complicaciones de la hipopotasemia.

• © 2007 Sociedad Americana de Nefrología