Mechanismus der Hypokaliämie bei Magnesiummangel

Hypokaliämie gehört zu den am häufigsten auftretenden Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen in der klinischen Medizin. Die Konzentration von Kalium (K +)im Serum ist ein Gleichgewicht zwischen Aufnahme, Ausscheidung und Verteilung zwischen den extra- und intrazellulären Räumen.1 Dementsprechend kann Hypokaliämie durch Umverteilung von K + vom Serum zu Zellen, verminderte Nahrungsaufnahme oder übermäßigen Verlust von K + aus dem Magen-Darm-Trakt oder aus der Niere verursacht werden. Verständlicherweise wäre eine Hypokaliämie aufgrund eines übermäßigen Nieren- oder Gastrointestinalverlusts oder einer verringerten Aufnahme wahrscheinlich mit einem Verlust und Mangel an anderen Ionen verbunden. Es wird geschätzt, dass mehr als 50% der klinisch signifikanten Hypokaliämie einen gleichzeitigen Magnesiummangel aufweisen. Klinisch wird ein kombinierter K + – und Magnesiummangel am häufigsten bei Personen beobachtet, die eine Schleifen- oder Thiaziddiuretikatherapie erhalten.1 Andere Ursachen sind Durchfall, Alkoholismus, intrinsische renale tubuläre Transportstörungen wie Bartter- und Gitelman-Syndrome sowie tubuläre Verletzungen durch nephrotoxische Arzneimittel, einschließlich Aminoglykoside, Amphotericin B, Cisplatin usw. Es ist seit langem bekannt, dass ein gleichzeitiger Magnesiummangel die Hypokaliämie verschlimmert.2 Hypokaliämie im Zusammenhang mit Magnesiummangel ist häufig refraktär gegenüber der Behandlung mit K +. Die gleichzeitige Anwendung von Magnesium ist für die Korrektur der Hypokaliämie unerlässlich. Der Mechanismus der Hypokaliämie bei Magnesiummangel bleibt jedoch ungeklärt. Hier überprüfen wir die vorhandene Literatur zu diesem Thema, um den Mechanismus besser zu verstehen. Aus Platzgründen zitiert diese Rezension Übersichtsartikel anstelle vieler Originalpublikationen.Frühere Artikel schlugen vor, dass eine Beeinträchtigung der Na-K-ATPase durch Magnesiummangel zur K + -Verschwendung beiträgt.3,4 Magnesiummangel beeinträchtigt die Na-K-ATPase, was die zelluläre Aufnahme von K + verringern würde.3 Eine Abnahme der zellulären Aufnahme von K + würde, wenn sie zusammen mit einer erhöhten Ausscheidung im Urin oder im Gastrointestinaltrakt auftritt, zu K + -Verschwendung und Hypokaliämie führen. Wenig K + wird normalerweise über den Magen-Darm-Trakt ausgeschieden; Daher ist eine Hypokaliämie bei Magnesiummangel wahrscheinlich mit einer verstärkten renalen K + -Ausscheidung verbunden. Um diese Idee zu unterstützen, Baehler et al.5 zeigte, dass die Verabreichung von Magnesium die K + -Ausscheidung im Urin verringert und die K + -Spiegel im Serum bei einem Patienten mit Bartter-Krankheit mit kombinierter Hypomagnesiämie und Hypokaliämie erhöht. In ähnlicher Weise erhöht Magnesiumersatz allein (ohne K +) die Serum-K + -Spiegel bei Personen, die an Hypokaliämie und Hypomagnesiämie leiden und eine Thiazidbehandlung erhalten.6 Die Magnesiumverabreichung verringerte die K + -Ausscheidung im Urin bei diesen Personen (Dr. Charles Pak, persönliche Kommunikation, UT Southwestern Medical Center in Dallas, 13. Juli 2007). Darüber hinaus verringert die Magnesiuminfusion die K + -Ausscheidung im Urin bei normalen Personen.7

K+ wird am Glomerulus frei gefiltert. Der größte Teil des gefilterten K + wird vom proximalen Tubulus und der Henle-Schleife resorbiert. Die K + -Sekretion erfolgt im späten distalen Tubulus und im kortikalen Sammelkanal, was zu einem großen Teil zur K + -Ausscheidung im Urin beiträgt.1 Kamel et al.8 adressierte den tubulären Wirkungsort von Magnesium durch Messung des transtubulären K+ -Konzentrationsgradienten (TTKG). Das TTKGBIETET eine indirekte Reflexion der K + -Sekretion im distalen Nephron. Die Autoren fanden heraus, dass eine Magnesiuminfusion (aber keine Ammoniumchloridinfusion zur Korrektur der metabolischen Alkalose) die K + -Ausscheidung im Urin verringerte und TTKG bei vier von sechs Patienten mit Gitelman-Krankheit und Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und metabolischer Alkalose verringerte. Somit verhindert der Magnesiumersatz zumindest teilweise eine renale K + -Verschwendung, indem die Sekretion im distalen Nephron verringert wird. Frühere Mikropunkturstudien bestätigten auch, dass Magnesium die distale K + -Sekretion verringert.9,10

Was ist der zelluläre Mechanismus für die Abnahme der K + -Sekretion durch Magnesium? In den späten distalen tubulären und kortikalen Sammelkanalzellen wird K + über Na-K-ATPasen über die basolaterale Membran in Zellen aufgenommen und über apikale K + -Kanäle in die Luminalflüssigkeit ausgeschieden. Zwei Arten von K + -Kanälen vermitteln die apikale K + -Sekretion: ROMK- und Maxi-K-Kanäle. ROMK ist ein nach innen gerichteter K + –Kanal, der für die basale (nicht flussstimulierte) K + -Sekretion verantwortlich ist.11 Die Einwärtsrektifikation bedeutet, dass K+ -Ionen leichter durch Ionenkanäle in die Zellen fließen als aus.12 Die Natrium (Na +) -Reabsorption über den epithelialen Na + -Kanal (ENaC) depolarisiert das apikale Membranpotential, das die treibende Kraft für die K + -Sekretion darstellt. Aldosteron erhöht die Natriumreabsorption über ENaC, um die K + -Sekretion zu stimulieren (Abbildung 1). Maxi-K-Kanäle sind für die flussstimulierte K + -Sekretion verantwortlich (Daten nicht dargestellt). Die nach innen gerichtete Rektifikation von ROMK ergibt sich, wenn intrazelluläres Mg2 + bindet und die Pore des Kanals von innen blockiert, wodurch der nach außen gerichtete K + -Fluss (Efflux) begrenzt wird. Innerer K+ Fluss (Zustrom) würde intrazelluläres Mg2+ von der Pore verdrängen und den Block freigeben (Abbildung 2). Die Konzentration von intrazellulärem Mg2 +, die für die Hemmung von ROMK erforderlich ist, hängt von der Membranspannung und der extrazellulären Konzentration von K + ab.13 Am physiologischen extrazellulären K+ – und apikalen Membranpotential im distalen Nephron liegt die effektive intrazelluläre Konzentration von Mg2 + zur Hemmung von ROMK im Bereich von 0,1 bis 10,0 mM, wobei die mediane Konzentration bei etwa 1,0 mM liegt.13 Die intrazelluläre Mg2 + -Konzentration wird auf 0,5 bis 1,0 mm geschätzt.14 Somit ist intrazelluläres Mg2 + eine kritische Determinante der ROMK-vermittelten K + -Sekretion im distalen Nephron. Änderungen der intrazellulären Mg2 + -Konzentration über den physiologisch-pathophysiologischen Bereich würden die K + -Sekretion signifikant beeinflussen.

Magnesium ist das am häufigsten vorkommende zweiwertige Kation im Körper. Etwa 60% des Magnesiums werden im Knochen gespeichert, weitere 38% sind intrazellulär in Weichteilen und nur etwa 2% befinden sich in extrazellulärer Flüssigkeit einschließlich des Plasmas. Das Cytosol ist das größte intrazelluläre Kompartiment für Mg2+. Die zelluläre Mg2 + -Konzentration wird auf 10 bis 20 mm geschätzt. Im Cytosol bilden Mg2 + -Ionen hauptsächlich Komplexe mit ATP und in geringerem Maße mit anderen Nukleotiden und Enzymen. Nur etwa 5% von Mg2+ (0,5 bis 1,0 mM) im Cytosol sind frei (ungebunden).14 Der Grad des Austauschs von Mg2+ zwischen Geweben und Plasma variiert stark. In Niere und Herz wurde gezeigt, dass 100% des intrazellulären Mg2 + innerhalb von 3 bis 4 h mit Plasma ausgetauscht werden können.15 Im Gegensatz dazu können nur etwa 10% Magnesium im Gehirn und 25% im Skelettmuskel mit Plasma ausgetauscht werden, und das Gleichgewicht tritt nach ≥16 h ein. Die intrazelluläre Konzentration von freiem Mg2 + in Nierentubuli in Magnesiummangelzuständen wurde nicht gemessen. Dennoch stützen diese Ergebnisse die Idee, dass intrazelluläres Mg2 + in den Nierentubuli bei Magnesiummangel leicht abfällt. Im Einklang mit dem schnellen Austausch zwischen Herz und Plasma verursacht die Mg2 + -Depletion tiefgreifende nachteilige Auswirkungen auf das Myokard.16

Mehrere genetische Störungen der Magnesiumhomöostase haben Magnesiumverschwendung ohne gleichzeitige K + -Verschwendung.17 Dazu gehören familiäre Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie und Nephrocalcinose, verursacht durch Mutationen eines Tight-Junction-Proteins Paracellin–1 in der dicken aufsteigenden Extremität der Henle-Schleife, und Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie, verursacht durch Mutationen des Magnesiumkanals TRPM6.18,19 Bei diesen genetischen Erkrankungen der Magnesiumtransporterstörung17-19 und experimentelle Modelle von isoliertem Magnesiummangel in der Nahrung,4,10 Serum-K + -Spiegel und K + -Ausscheidung im Urin sind normal. Wie stimmen diese Ergebnisse mit dem vorgeschlagenen Modell überein, dass eine Senkung des intrazellulären Mg2 + die ROMK-vermittelte K + -Sekretion in den distalen Tubuli erhöht? Ein Grund für das Fehlen einer signifikanten Hypokaliämie und K + -Verschwendung bei isoliertem Magnesiummangel hängt mit der Beeinträchtigung der Na-K-ATPase zusammen. Eine verminderte zelluläre K + -Aufnahme im Muskel und in der Niere würde tendenziell den K + -Spiegel im Serum aufrechterhalten, aber die renale K + -Sekretion4,10 verringern; Daher sind zusätzliche Faktoren erforderlich, um die renale K + -Ausscheidung zu fördern. Ein weiterer Grund hängt mit der Tatsache zusammen, dass ROMK-Kanäle in der apikalen Membran distaler Tubuli auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Membranpotentials spielen.11 Eine Erhöhung der K + -Sekretion würde das Membranpotential hyperpolarisieren (als Folge des Verlusts intrazellulärer positiver Ladungen), was die treibende Kraft für den K + -Fluss nach außen verringert und letztendlich die Gesamtmenge der K + -Sekretion begrenzt; Daher reicht eine bloße Erhöhung der ROMK-Aktivität von einem niedrigen intrazellulären Mg2 + möglicherweise nicht aus, um eine signifikante K + -Verschwendung zu verursachen. Zusätzliche Faktoren, die eine ungebremste treibende Kraft für die K + -Sekretion darstellen (d. H. Eine apikale Membranhyperpolarisation verhindern), wie eine Erhöhung der distalen Natriumzufuhr und erhöhte Aldosteronspiegel, sind wichtig für die Verschlimmerung der K + -Verschwendung bei Magnesiummangel (Abbildung 3). Ein oder beide Faktoren sind in der Diuretika-Therapie, Durchfall, Alkoholismus, Bartter- und Gitelman-Syndromen und tubulären Verletzungen durch nephrotoxische Medikamente vorhanden.

Magnesium und K+ sind die beiden am häufigsten vorkommenden intrazellulären Kationen. Aufgrund ihrer vorherrschenden intrazellulären Verteilung wird ein Mangel dieser Ionen nicht erkannt. Sowohl Magnesium als auch K + sind entscheidend für die Stabilisierung des Membranpotentials und die Verringerung der Zellerregbarkeit.16 Magnesiummangel verschlimmert nicht nur die K + -Verschwendung, sondern auch die nachteiligen Auswirkungen einer Hypokaliämie auf das Zielgewebe.16 Die Erkennung eines gleichzeitigen Magnesiummangels und eine frühzeitige Behandlung mit Magnesium sind für eine wirksame Behandlung und Vorbeugung von Komplikationen einer Hypokaliämie unerlässlich.

• © 2007 American Society of Nephrology