Studiul gemenilor

puterea modelelor gemene provine din faptul că gemenii pot fi fie monozigoți (identici (MZ): se dezvoltă dintr – un singur ovul fertilizat și, prin urmare, împărtășesc toate alelele lor)-sau dizigoți (DZ: se dezvoltă din două ouă fertilizate și, prin urmare, împărtășesc în medie 50% din alelele lor polimorfe, același nivel de similitudine genetică ca și la frații non-gemeni). Aceste diferențe cunoscute în similitudinea genetică, împreună cu o presupunere testabilă a mediilor egale pentru gemenii identici și fraterni creează baza pentru proiectarea gemenilor pentru explorarea efectelor varianței genetice și de mediu asupra unui fenotip.

logica de bază a studiului gemene poate fi înțeleasă cu foarte puțină matematică dincolo de înțelegerea conceptelor de varianță și de corelație derivată de acolo.

metoda clasică a gemenilor

ca orice cercetare genetică a comportamentului, studiul clasic al gemenilor începe de la evaluarea varianței unui comportament (numit fenotip de către geneticieni) într – un grup mare și încearcă să estimeze cât de mult se datorează:

• efecte genetice (ereditate);
• mediu comun – evenimente care se întâmplă ambilor gemeni, afectându-i în același mod;
• Mediu evenimente care apar la un geamăn, dar nu la celălalt, sau evenimente care afectează fie gemeni într-un mod diferit.

De obicei, aceste trei componente sunt numite A (genetica aditivă) C (mediu comun) și E (mediu unic); de aici acronimul ACE. De asemenea, este posibil să se examineze efectele genetice non-aditive (adesea notate D pentru dominanță (modelul ADE); vezi mai jos pentru modele gemene mai complexe).

modelul ACE indică ce proporție de varianță într-o trăsătură este ereditară, față de proporția datorată mediului partajat sau mediului ne-partajat. Cercetările sunt efectuate folosind programe SEM precum OpenMx, cu toate acestea logica de bază a designului twin este aceeași, așa cum este descris mai jos:

gemenii monozigoți (identici – MZ) crescuți într-o familie împărtășesc atât 100% din genele lor, cât și tot mediul comun. Orice diferențe care apar între ele în aceste circumstanțe sunt aleatorii (unice). Corelația dintre gemenii identici oferă o estimare A A + C. gemenii dizigotici (DZ) împărtășesc și C, dar împărtășesc în medie 50% din genele lor: deci corelația dintre gemenii fraterni este o estimare directă a XQUA+C. Dacă r este corelație, atunci rmz și rdz sunt pur și simplu corelațiile trăsăturii la gemenii identici și, respectiv, fraterni. Pentru orice trăsătură particulară, atunci:

rmz = A + C rdz = acqua + C

A, prin urmare, este de două ori diferența dintre corelațiile gemene identice și fraterne : efectul genetic aditiv (formula lui Falconer). C este pur și simplu corelația MZ minus această estimare a lui A. factorul aleatoriu (unic) E este 1 − rmz: adică, gemenii MZ diferă numai datorită mediilor unice. (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

Din nou, diferența dintre aceste două sume, atunci, ne permite să rezolve Pentru A, C, și E. Deoarece diferența dintre corelațiile identice și fraterne se datorează în întregime unei înjumătățiri a asemănării genetice, efectul genetic aditiv ‘ A ‘ este pur și simplu de două ori diferența dintre corelațiile identice și fraterne:

a = 2 (rmz − rdz)

deoarece corelația identică reflectă efectul complet al lui A și C, E poate fi estimat scăzând această corelație de la 1

E = 1-rmz

în:

c = rmz − a

modelare Modernăedit

începând cu anii 1970, cercetarea a trecut la modelarea efectelor genetice, asupra mediului folosind metode de probabilitate maximă (Martin& Eaves, 1977). În timp ce din punct de vedere computațional este mult mai complexă, această abordare are numeroase beneficii, făcându-l aproape universal în cercetarea actuală.

este prezentat un exemplu de model structural (pentru heritabilitatea înălțimii în rândul masculilor danezi):

: Model ACE care prezintă coeficienți de varianță raw (nestandardizați)

B: model ACE care prezintă coeficienți de varianță standardizați

modelul a din stânga arată varianța brută în înălțime. Acest lucru este util deoarece păstrează efectele absolute ale genelor și mediilor și le exprimă în unități naturale, cum ar fi mm de schimbare a înălțimii. Uneori este utilă standardizarea parametrilor, astfel încât fiecare este exprimat ca procent din varianța totală. Deoarece am descompus varianța în A, C și E, varianța totală este pur și simplu A + C + E. apoi putem scala fiecare dintre parametrii unici ca proporție din acest total, adică standardizat–A = A/(A + C + E). Heritabilitatea este efectul genetic standardizat.

Model comparisonEdit

un beneficiu principal al modelării este capacitatea de a compara în mod explicit modelele: mai degrabă decât să returneze pur și simplu o valoare pentru fiecare componentă, modelatorul poate calcula intervale de încredere pe parametri, dar, în mod crucial, poate scădea și adăuga căi și testa efectul prin statistici precum AIC. Astfel, de exemplu, pentru a testa efectele prezise ale familiei sau ale mediului comun asupra comportamentului, un model AE poate fi comparat obiectiv cu un model ACE complet. De exemplu, putem cere din figura de mai sus pentru înălțime: poate C (mediu partajat) să fie abandonat fără pierderi semnificative de potrivire? Alternativ, intervalele de încredere pot fi calculate pentru fiecare cale.

modelare Multi-grup și multivariatedit

modelarea multivariată poate da răspunsuri la întrebări despre relația genetică dintre variabilele care par independente. De exemplu: IQ-ul și memoria pe termen lung împărtășesc gene? Împărtășesc cauze de mediu? Beneficiile suplimentare includ capacitatea de a face față intervalului, pragului și datelor continue, păstrarea informațiilor complete din datele cu valori lipsă, integrarea modelării latente cu variabile măsurate, fie că sunt medii măsurate sau, acum, markeri genetici moleculari măsurați, cum ar fi SNP-urile. În plus, modelele evită problemele de constrângere în metoda corelației brute: toți parametrii vor sta, așa cum ar trebui, între 0-1 (standardizat).

studiile multivariate și cu valuri multiple, cu mediu măsurat și măsuri repetate ale comportamentelor potențial cauzale sunt acum norma. Exemple de astfel de modele includ modele gemene extinse, modele simplex și modele cu curbă de creștere.

programele SEM precum OpenMx și alte aplicații adaptate constrângerilor și grupurilor multiple au făcut ca noile tehnici să fie accesibile utilizatorilor calificați în mod rezonabil.

modelarea mediului: MZ designsedit discordant

deoarece Gemenii MZ își împărtășesc atât genele, cât și factorii de mediu la nivel familial, orice diferențe între gemenii MZ reflectă E: mediul unic. Cercetătorii pot folosi aceste informații pentru a înțelege mediul în moduri puternice, permițând teste epidemiologice ale cauzalității care altfel sunt de obicei confundate de factori precum covarianța genă-mediu, cauzalitatea inversă și confuzia.

un exemplu de efect discordant MZ pozitiv este prezentat mai jos în stânga. Gemenul care obține scoruri mai mari la trăsătura 1 obține, de asemenea, scoruri mai mari la trăsătura 2. Acest lucru este compatibil cu o „doză” de trăsătură 1 care determină o creștere a trăsăturii 2. Desigur, trăsătura 2 ar putea afecta și trăsătura 1. Dezlegarea acestor două posibilități necesită un design diferit (a se vedea mai jos pentru un exemplu). Un rezultat nul este incompatibil cu o ipoteză cauzală.

o descriere a datelor de discordanță MZ

MZ test discordant al ipotezei că exercițiul protejează împotriva depresiei

luați, de exemplu, cazul unei legături observate între depresie și exerciții fizice (a se vedea figura de mai sus în dreapta). Persoanele care sunt deprimate raportează, de asemenea, că fac puțină activitate fizică. S-ar putea presupune că aceasta este o legătură cauzală: că „dozarea” pacienților cu exerciții fizice le-ar ridica starea de spirit și ar proteja împotriva depresiei. Următoarea figură arată ce teste empirice ale acestei ipoteze au găsit: un rezultat nul.

modele de discordanță longitudinală

după cum se poate observa în figura următoare, acest design poate fi extins la mai multe măsurători, cu o creștere consecventă a tipurilor de informații pe care le puteți învăța. Aceasta se numește un model cu întârziere încrucișată (trăsături multiple măsurate de mai multe ori).

în modelul de discordanță longitudinală, diferențele dintre gemenii identici pot fi folosite pentru a lua în considerare relațiile dintre diferențele dintre trăsături la momentul unu (calea a) și apoi pentru a examina ipotezele distincte care incremente în trait1 determină schimbarea ulterioară a acelei trăsături în viitor (căile B și E) sau, mai important, în alte trăsături (căile c& D). În exemplu, ipoteza că corelația observată în care persoanele deprimate exercită adesea și mai puțin decât media este cauzală, poate fi testată. Dacă exercițiul este protector împotriva depresiei, atunci calea D ar trebui să fie semnificativă, cu un geamăn care exercită mai mult arătând mai puțină depresie ca o consecință.

AssumptionsEdit

se poate observa din modelarea de mai sus, principala ipoteză a studiului gemene este cea a mediilor egale, cunoscută și sub numele de ipoteza mediilor egale. Această ipoteză a fost testată direct. Un caz special apare atunci când părinții cred că gemenii lor nu sunt identici atunci când, de fapt, sunt identici genetic. Studiile asupra unei serii de trăsături psihologice indică faptul că acești copii rămân la fel de concordanți ca gemenii MZ crescuți de părinți care i-au tratat ca fiind identici.

metodele genetice moleculare de estimare a heritabilității au avut tendința de a produce estimări mai mici decât studiile clasice gemene, oferind dovezi că presupunerea mediilor egale a designului clasic al gemenilor poate să nu fie solidă. Un studiu din 2016 a stabilit că presupunerea că mediul prenatal al gemenilor a fost egal a fost în mare măsură durabil. Cercetătorii continuă să dezbată dacă ipoteza de mediu egală este sau nu valabilă.

similitudine măsurată: un test direct al ipotezelor în proiectarea gemeniloredit

o tehnică deosebit de puternică pentru testarea metodei gemene a fost raportată de Visscher și colab. În loc să folosească gemeni, acest grup a profitat de faptul că, în timp ce frații împărtășesc în medie 50% din genele lor, partajarea efectivă a genelor pentru perechile individuale de frați variază în jurul acestei valori, creând în esență un continuum de similitudine genetică sau „înfrățire” în cadrul familiilor. Estimările heritabilității bazate pe estimările directe ale partajării genelor confirmă cele din metoda twin, oferind suport pentru ipotezele metodei.

diferențele de Sexedit

factorii genetici pot diferi între sexe, atât în ceea ce privește expresia genelor, cât și în intervalul interacțiunilor genei cu mediul. Perechile gemene de sex opus fratern sunt de neprețuit în explicarea acestor efecte.

într-un caz extrem, o genă poate fi exprimată doar într-un singur sex (limitare calitativă a sexului). Mai frecvent, efectele alelelor genetice pot depinde de sexul individului. O genă ar putea provoca o schimbare de 100 g în greutate la bărbați, dar poate 150 g la femei – un efect genetic cantitativ. Astfel de efecte suntmedii pot avea impact asupra capacității genelor de a se exprima și pot face acest lucru prin diferențe de sex. De exemplu, genele care afectează comportamentul de vot nu ar avea niciun efect la femei dacă femeile sunt excluse de la vot. Mai general, logica testării diferenței de sex se poate extinde la orice subgrup definit de indivizi. În astfel de cazuri, corelația pentru gemenii DZ de același sex și de sex opus va diferi, trădând efectul diferenței de sex.din acest motiv ,este normal să distingem trei tipuri de gemeni fraterni. Un flux de lucru analitic standard ar implica testarea limitării sexului prin montarea modelelor la cinci grupuri, bărbat identic, femeie identică, bărbat fratern, femeie fraternă și sex opus fratern. Modelarea gemenilor depășește astfel corelația pentru a testa modele cauzale care implică potențiale variabile cauzale, cum ar fi sexul.

interactiuni de mediu ale genei

efectele genelor pot fi adesea dependente de mediu. Astfel de interacțiuni sunt cunoscute sub numele de interacțiuni G-E, în care efectele unei alele genetice diferă în diferite medii. Exemple Simple ar include situații în care o genă înmulțește efectul unui mediu: poate adăugând 1 inch la înălțime în medii bogate în nutrienți, dar doar o jumătate de centimetru la înălțime în medii cu conținut scăzut de nutrienți. Acest lucru este văzut în diferite pante de răspuns la un mediu pentru diferite genotipuri.

deseori cercetătorii sunt interesați de schimbări în heritabilitate în diferite condiții: În mediile în care alelele pot conduce efecte fenotipice mari (ca mai sus), rolul relativ al genelor va crește, corespunzând unei eredități mai mari în aceste medii.un al doilea efect este corelația G-E, în care anumite alele tind să însoțească anumite medii. Dacă o genă determină un părinte să se bucure de lectură, atunci copiii care moștenesc această alelă sunt susceptibili să fie crescuți în gospodării cu cărți din cauza corelației GE: unul sau ambii părinți au alela și, prin urmare, vor acumula o colecție de cărți și vor transmite alela care citește cartea. Astfel de efecte pot fi testate prin măsurarea corelației de mediu pretinse (în acest caz cărți în casă) direct.

adesea rolul mediului pare maxim foarte devreme în viață și scade rapid după începerea învățământului obligatoriu. Acest lucru este observat, de exemplu, în citireprecum și inteligență. Acesta este un exemplu de efect G*Age și permite examinarea atât a corelațiilor GE datorate mediilor parentale (acestea sunt rupte cu timpul), cât și a corelațiilor G*E cauzate de indivizi care caută în mod activ anumite medii.

norme de reacțieedit

studiile la plante sau la creșterea animalelor permit măsurarea efectelor genotipurilor randomizate experimental și a combinațiilor de mediu. În schimb, studiile umane sunt de obicei observaționale. Acest lucru poate sugera că normele de reacție nu pot fi evaluate.ca și în alte domenii, cum ar fi economia și epidemiologia, au fost dezvoltate mai multe modele pentru a valorifica capacitatea de a utiliza partajarea diferențială a genelor, expunerile repetate și expunerea măsurată la medii (cum ar fi statutul social al copiilor, haosul în familie, disponibilitatea și calitatea educației, nutriția, toxinele etc.) pentru a combate această confuzie de cauze. Un apel inerent al designului clasic twin este că începe să dezlege aceste confuzii. De exemplu, în gemenii identici și fraterni mediul comun și efectele genetice nu sunt confundate, așa cum sunt în studiile familiale non-gemene. Studiile gemene sunt astfel motivate parțial de o încercare de a profita de sortimentul aleatoriu de gene între membrii unei familii pentru a ajuta la înțelegerea acestor corelații.în timp ce studiul gemenilor ne spune doar modul în care genele și familiile afectează comportamentul în intervalul observat de medii și cu avertismentul că adesea genele și mediile vor covari, acesta este un avans considerabil față de alternativă, care nu este cunoașterea diferitelor roluri ale genelor și mediului. Prin urmare, studiile gemene sunt adesea folosite ca metodă de control al cel puțin unei părți a acestei variații observate: Partiționarea, de exemplu, a ceea ce s-ar fi putut presupune anterior a fi mediul familial în mediu comun și genetică aditivă folosind experimentul genomurilor complet și parțial partajate la gemeni.

nici un design unic nu poate aborda toate problemele. Informații suplimentare sunt disponibile în afara designului clasic twin. Modelele de adopție sunt o formă de experiment natural care testează normele de reacție prin plasarea aceluiași genotip în medii diferite. Studiile de asociere, de exemplu, permit studiul direct al efectelor alelice. Randomizarea mendeliană a alelelor oferă, de asemenea, oportunități de a studia efectele alelelor la întâmplare în ceea ce privește mediile lor asociate și alte gene.

modele gemene extinse și modele genetice mai complexeedit

designul gemene de bază sau clasic conține doar gemeni identici și fraterni crescuți în familia lor biologică. Aceasta reprezintă doar un sub-set de posibile relații genetice și de mediu. Prin urmare, este corect să spunem că estimările de ereditate din desenele gemene reprezintă un prim pas în înțelegerea geneticii comportamentului.

partiționarea varianței studiului gemene în mediu genetic aditiv, partajat și nepartajat este o primă aproximare la o analiză completă, luând în considerare covarianța și interacțiunea genă-mediu, precum și alte efecte non-aditive asupra comportamentului. Revoluția în genetica moleculară a oferit instrumente mai eficiente pentru descrierea genomului și mulți cercetători urmăresc genetica moleculară pentru a evalua direct influența alelelor și a mediilor asupra trăsăturilor.

o limitare inițială a designului dublu este că nu permite o oportunitate de a lua în considerare atât mediul comun, cât și efectele genetice neaditive simultan. Această limită poate fi abordată prin includerea fraților suplimentari la proiectare.o a doua limitare este că corelația genă-mediu nu este detectabilă ca efect distinct. Abordarea acestei limite necesită încorporarea modelelor de adopție sau a modelelor pentru copii de gemeni, pentru a evalua influențele familiale necorelate cu efectele genetice comune.

variabile continue și variabile ordinaledit

în timp ce studiile de concordanță compară trăsăturile prezente sau absente la fiecare gemeni, studiile corelaționale compară acordul în trăsături variabile continuu între gemeni.