rolurile sintazelor aminoacil-Tarn în reglarea imunității și bolile imune

după cum sa menționat mai sus, ARSs funcționează ca regulatori și molecule de semnalizare în dezvoltarea celulelor imune. Nu este greu de imaginat că ars-urile funcționează și ca molecule pleiotropice care reglează diferite procese biologice în bolile imune, cum ar fi bolile autoimune, bolile infecțioase și imunitatea tumorală.

ARSs și boli autoimune

este bine cunoscut faptul că ARSs sunt adesea implicate în dezvoltarea ASSD ca autoantigeni specifici. Această boală este un grup eterogen de boli autoimune caracterizate prin boală pulmonară interstițială( ILD), miozită, mâinile mecanicului, fenomenul Raynaud și artrita61. Până în prezent, există în principal opt autoanticorpi anti-ARS, inclusiv anti-histidil (anti-Jo-1), anti-alanil (anti-PL-12), anti-treonil (anti-PL-7), anti-asparaginil (anti-KS), anti-glicil (anti-EJ), anti-fenilalanil (anti-Zo), anti-tirozil (anti-Ha) și anti-izoleucil (anti-Jo) în ASSD62, 63. Dintre acestea, anticorpul anti-Jo-1 este cel mai frecvent. Un studiu anterior realizat de Stone și colab.64 a constatat că nivelurile de autoanticorpi anti-Jo-1 au fost corelate modest cu activitatea miopatiei inflamatorii idiopatice. În mod izbitor, specificitatea autoanticorpilor anti-ARS a fost legată de caracteristicile clinice, severitatea bolii și chiar supraviețuirea pacienților cu ASSD65, 66,67,68. Hamaguchi și colab.69 a descoperit că autoanticorpii anti-ARS erau în general excluși reciproc, ceea ce înseamnă că doi sau mai mulți anticorpi au apărut rar la același pacient ASSD. Mai important, au descoperit că diagnosticul clinic al anti-Jo – 1, anti-EJ și anti-PL-7 a fost în mare parte polimiozită sau dermatomiozită; diagnosticul clinic al anti-PL-12 a fost în mare parte dermatomiozită clinic amiopatică sau ILD; și diagnosticul clinic al anti-KS și anti-Jo a fost în mare parte ILD. Între timp, pacienții cu autoanticorpi anti-PL-7, anti-EJ și anti-Jo-1 ar dezvolta miozită mai târziu dacă ar prezenta BPI doar la momentul debutului. Comparativ cu pacienții fără anti-PL-7, pacienții chinezi cu ASSD cu anti-PL-7 au prezentat o probabilitate mai mare de a dezvolta BPI rapid progresivă, iar rata lor de supraviețuire a scăzut mai rapid în stadiul incipient al urmăririi pe termen lung70. Mai mult, analizând testul log-rank și raportul de pericole proporționale Cox, cercetătorii au demonstrat că pacienții cu autoanticorpi non-Jo-1 au avut o supraviețuire mai slabă în comparație cu pacienții Jo-1-pozitivi71.într-adevăr, cercetările succesive au încercat să definească relația dintre autoantigenii ARS și răspunsurile imune înnăscute și adaptive (Fig. 2). Howard și colab. a arătat că histidil-Tarn sintetaza (HisRS) și AsnRS ar putea acționa ca chemoatractanți pentru leucocite, în timp ce alte ars fără activitate antigenică nu au avut o activitate chimiotactică similară72. Mai exact, aceste două autoantigene de miozită au indus selectiv migrarea limfocitelor, a monocitelor activate și a DCs imature. Mai mult, HisRS a indus celulele transfectate ale receptorului de chemokină CC 5 (CCR5) să migreze, în timp ce AsnRS a indus celulele transfectate CCR3 să migreze. Recent, domeniul unic de extensie n-terminal al Asnr-urilor umane s-a dovedit a fi asociat cu activitatea chemotactică mediată de CCR373. Fernandez și colab.74 observat că RSI recombinante provocat miozită la șoareci prin diferențiere mieloidă multiplă răspuns primar gena 88 (MyD88)-TLR dependente. Adică, șoarecii cu dublu knockout stimulați de HisRS tlr2 și TLR4 au arătat o reducere semnificativă a inflamației musculare, în timp ce șoarecii cu un singur knockout tlr2 și TLR4 au prezentat încă infiltrarea limfocitară a țesutului muscular. Celulele natural killer (NK) de la pacienții cu ASSD au avut caracterizări fenotipice anormale, cum ar fi expresia crescută a receptorului inhibitor IG-like transcript 2 (ILT2) și receptorul cd57 legat de diferențiere, precum și expresia scăzută a receptorului activator NKp3075. Între timp, sinteza IFN-XV în celulele NK stimulatoare IL-12 plus IL-18 a fost afectată semnificativ, indicând faptul că funcția celulară a fost, de asemenea, anormală. În special, infiltrațiile celulelor NK în țesuturile pulmonare ale pacienților cu ASSD au fost dense și difuze. Aceste constatări sugerează că celulele NK pot contribui la dezvoltarea și progresia ASSD.

Ascherman și colab.76 a susținut că atât celulele prezentatoare de antigen derivate din PBMC (APC), cât și DCs au mediat proliferarea celulelor T din sângele periferic declanșată de Jo-1 uman de lungă durată, dar numai DCs a susținut răspunsuri proliferative la fragmentul Jo-176. Mai profund, această proliferare a celulelor T S-a dovedit a fi dependentă de clasa II a complexului major de histocompatibilitate (MHC), indicând prezența răspunsurilor celulelor T specifice Jo-1 la pacienții cu polimiozită Jo-1-pozitivă. Analizând răspunsurile timpurii ale anticorpilor induse de Jo-1 uman sau șoarece, cercetătorii au descoperit că răspunsurile celulelor B și T la imunizarea Jo-1 au arătat o specificitate semnificativă a speciilor77. De remarcat, Murin Jo-1 a indus celule B și T autoreactive care vizează propriii epitopi, iar răspândirea epitopului a avut loc uniform la 8 săptămâni după imunizarea unică, sugerând că Autoanticorpul Jo-1 a fost capabil să conducă un răspuns imun susținut. Când celulele Pbmc și lichidul de lavaj bronhoalveolar (BALF) de la pacienții cu ASSD au fost stimulate cu HisRS sau o peptidă derivată din HisRS (HisRS11-23), expresia CD40L în celulele T CD4+ din compartimentele corespunzătoare a fost reglată în sus78. Comparativ cu Pbmc-urile, celulele T BALF CD4+ au prezentat un fenotip Th1 remarcabil după stimulare, cum ar fi producerea mai multor IFN-uri și IL-2, indicând prezența celulelor T CD4+ specifice HisRS în sânge și plămânul pacienților cu ASSD.

în plus față de aceste răspunsuri autoimune posibile, sistemul imunitar al pacienților cu ASSD prezintă și alte anomalii. Studii recente au constatat că frecvența celulelor B de memorie CD19+CD27 + în sângele periferic al pacienților cu ASSD cu anti-Jo-1 a fost scăzută, în timp ce frecvența celulelor B naive CD19+CD27 a fost crescută79. Mai mult, Celulele B infiltrate în memoria CD20 + CD27 + au fost prezente în mușchiul pacienților anti-Jo-1, indicând faptul că homeostazia celulelor B a fost afectată în ASSD. Comparativ cu pacienții Jo-1-negativi, pacienții Jo-1-pozitivi au prezentat un profil Fc-glican cu glicani mai puțin bisectați și afucosilați, care a fost îmbunătățit în continuare în igg80 autoimun anti-Jo-1. Important, caracteristicile profilului Fc-glican au fost corelate cu anumite informații clinice și diagnostice ale pacienților, sugerând că IgG Fc-glicanii specifici ar putea fi responsabili pentru patogenitatea autoanticorpilor anti-Jo-1.

interesant, ARSs au fost, de asemenea, dereglate în alte boli autoimune, inclusiv scleroza multiplă, artrita reumatoidă,trombocitopenia imună și lupusul eritematos sistemic81,82,83, 84. De exemplu, Narasimhan și colab.85 a încercat să prezică expresia genelor sinoviale prin analizarea caracteristicilor profilurilor metabolomice serice ale pacienților cu artrită reumatoidă. Ei au observat că metabolizarea serinei / glicinei și biosinteza aminoacil-Arnt au fost legate de semnăturile TNF-XV/CD3E și B / celule plasmatice, indicând faptul că aceste căi ar putea fi implicate în reglarea funcțiilor limfocitelor în sinoviul reumatoid. În general, indoleamin-2,3-dioxigenaza (IDO) și WRS sunt responsabile pentru metabolismul și, respectiv, utilizarea triptofanului și joacă roluri importante în reglarea imunității86. Raportul dintre kynurenina serică și triptofan a fost crescut la pacienții cu boala Graves, comparativ cu controalele sănătoase87. Studiile ulterioare au constatat că expresia IDO în celulele B și DCs a fost mai mare decât cea din controalele sănătoase, dar nu și în celulele T CD4+. În schimb, expresia WRS în celulele T CD4 + a fost mai mare decât cea din controalele sănătoase, dar nu și în celulele B și DCs. Nivelurile ridicate de WRS din celulele T CD4 + au abolit imunosupresia mediată de IDO din DCs, care ar putea fi legată de patogeneza bolii Graves.

ARSs și boli infecțioase

ARSs în infecția cu virus

interesant, ARSs au devenit jucători importanți într-o varietate de infecții virale (Fig. 3). Sindromul Imunodeficienței Dobândite (SIDA) este un defect dobândit al imunității celulare asociat cu infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Deși această boală poate fi tratată, nu are leac și are un impact major asupra sănătății. Prin urmare, prevenirea infecției cu HIV este foarte importantă88. În timpul asamblării HIV-1,celula gazdă tRNALys, 3 ca primer pentru transcriere inversă a fost ambalată selectiv în virion printr-o interacțiune specifică cu KRS uman,precum și poliproteina gag virală și precursorul Gagpol89,90,91, 92 (Fig. 3a). În mod izbitor, alte ars nu au fost detectate în HIV-1, sugerând că KRS ar putea fi încorporate în mod specific în particule virale89,93. Recent, Duchon și colab.94 a observat că infecția cu HIV-1 a declanșat eliberarea KRS din MSC pentru a forma un bazin liber de KRS, care s-ar putea datora fosforilării specifice a S207 în KRS (Fig. 3a). În același timp, cercetătorii au descoperit că KRS eliberat a fost parțial transportat în nucleu. Interesant este că blocarea acestei căi prin adăugarea unui inhibitor MAPK / kinaze reglate de semnal extracelular (MEK) în celulele producătoare de HIV-1 ar putea reduce infecțiozitatea virionilor descendenți, sugerând că HIV-1 a utilizat un MSc dinamic pentru a-și spori propria replicare.

de fapt, încorporarea tRNALys în virion a fost strâns legată de interacțiunea sa cu KRS95. Când KRS în celulele infectate a fost inhibat în mod specific, virusul rezultat a prezentat ambalaje tRNALys reduse și tRNALys,3 recoacere la ARN viral. În special, încorporarea tRNALys a fost dependentă de capacitatea KRS de a se lega de tRNALys, mai degrabă decât de capacitatea sa de a aminoacila tRNALys96. Mai mult, KRS legat de un element asemănător Arnt situat în apropierea locului de legare a primerului în ARN-ul genomic HIV-1,facilitând astfel recoacerea eficientă a tRNALys,3 la ARN viral înainte de Transcrierea inversă97,98, 99 (Fig. 3a). Toate împreună, aceste studii elucidează puternic faptul că KRS joacă un rol major în asamblarea HIV-1.

în plus, Clarke și colab.100 a comparat expresia genei celulare după infecția creierului cu virusul encefalitei japoneze (JEV) și virusul West Nile (WNV) (două virusuri care au cauzat boala sistemului nervos central) și reovirusul (un virus neurotropic fără legătură) prin analiza microarray. În creierele infectate cu toate cele trei virusuri, multe gene au fost reglate în sus, cum ar fi genele legate de inflamație, semnalizarea IFN și sistemul imunitar, în timp ce genele legate de semnalizarea glutamatului au fost reglate în jos. În special, 14 ars-uri au fost reglate în sus în creierul infectat cu JEV sau WNV, în timp ce niciunul dintre aceste ars-uri nu a fost reglat în sus după infecția cu reovirus, sugerând că ars-urile ar putea fi implicate în dezvoltarea bolii sistemului nervos central induse de JEV sau WNV. S-a constatat că un motiv ARN de 32 de nucleotide la capătul 3′ al genomului transmisibil de gastroenterită coronavirus (TGEV) interacționează cu EPR-urile gazdă și arginil-Arnt sintetaza (RRS)101. Deoarece acest motiv ARN avea o omologie ridicată cu interferonul gamma-inhibitor activat al elementului de translație (mers), s-ar putea lega de complexul de mers și ar putea inhiba traducerea unui ARNm himeric care cuprinde motivul ARN. Celulele infectate cu TGEV care adăpostesc mutații în motivul ARN 32-nucleotidic au prezentat un răspuns imun înnăscut mai puternic mediat de calea genei 5 (MDA5) asociată diferențierii melanomului, indicând faptul că acest motiv ARN a inhibat posibil răspunsul imun gazdă în timpul infecției cu TGEV. Recent, Lee și colab.102 a demonstrat că infecția virală a indus în mod specific fosforilarea EPRS la Ser990, ceea ce a dus ulterior la disocierea EPRS de MSC (Fig. 3b). EPR-urile disociate au interacționat cu proteina 2 care leagă poli (rC) (PCBP2) și au blocat ubiquitinarea proteinei de semnalizare antivirală mitocondrială mediată de PCBP2 (MAVS), care la rândul său a inhibat replicarea virală. În mod consecvent, șoarecii EPRS− haploizi (Eprs+/−) au prezentat imunodeficiență extinsă, cum ar fi viremia mai severă și clearance-ul viral întârziat.

ARSs în infecția bacteriană

studiile Proteomice au arătat că 26 de proteine au fost exprimate semnificativ diferențiat între fazele acute și convalescente ale infecției Vibrio cholerae O1103. Prin analiza ontologiei genetice (GO), cercetătorii au demonstrat că aceste proteine exprimate diferențiat au fost în principal legate de răspunsurile imune înnăscute, expresia citokinelor și apoptoza. Interesant este că nivelurile de S100A8 și WRS au fost mai mari în celulele lamina propria în timpul stadiului acut de holeră, sugerând că aceste două proteine ar putea juca un rol important în răspunsul inflamator intestinal în holera în stadiu incipient. Recent, analizând seturile de date transcriptome și metabolome integrate, Duffy și colab.104 a constatat că progresia tuberculozei a fost asociată cu un profil imunometabolic, incluzând rețelele de acilare triptofan, cortizol, glutation și Tarn. După infecția cu diverși agenți patogeni, cum ar fi Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus și virusul sincițial respirator, monocitele gazdă au secretat rapid WRS105. WRS secretat a dus la producerea de citokine în macrofagele umane și murine și la niveluri crescute de CD40, CD80 și CD86 pe suprafața celulei, indicând faptul că WRS ar putea activa macrofagele. Studii suplimentare au constatat că WRS a indus producția de chemokină și fagocitoză prin legarea la complexul factorului de diferențiere TLR4-mieloid 2 (MD2) pe macrofage.

Mai mult, toxinele Shiga produse de Escherichia coli au indus KRS în celulele THP-1 diferențiate de macrofage pentru a se disocia de MSC și ulterior să fie secretate în spațiul extracelular106. La rândul său, KRS secretat ar putea promova producerea de citokine pro-inflamatorii în celulele THP-1, Cum ar fi IL-8, IL-1, și TNF -. Diferind de toxinele Shiga, toxinele acetiltransferazei produse de Salmonella Enteritidis și Typhimurium au inhibat traducerea în macrofage prin acetilarea aminoacil-Arnt, inducând astfel formarea persistenței salmonelei în timpul infecției107. În concluzie, ars-urile gazdă nu numai că participă la Adunarea HIV, ci și protejează împotriva infecțiilor bacteriene și virale prin modularea răspunsurilor imune, indicând faptul că ars-urile joacă un rol important în bolile infecțioase.

ARSs și imunitatea tumorală

în mod surprinzător, ARSs sunt strâns legate de imunitatea tumorală (Fig. 4). Celulele canceroase ovariene ar putea secreta TRR ca răspuns la stresul celular, iar nivelurile de Thrr la exemplarele de cancer ale pacienților au fost corelate cu stadiul avansat al bolii și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)108. A fost de interes deosebit să se constate că ThrRS a fost supraexprimat în leucocitele infiltrate, inclusiv neutrofilele și celulele plasmatice, în tumorile ovariene. Aceste date au demonstrat că Thrr-urile ar putea manipula micromediul tumoral prin reglarea angiogenezei și a răspunsurilor celulelor imune, afectând astfel progresia tumorii. În mod analog, expresia ridicată a KRS ar putea fi prezentă în celulele canceroase gastrice și în celulele inflamatorii infiltrate ale acestora, cum ar fi celulele T CD4+, macrofagele/monocitele și/sau neutrofilele109. Dintre aceștia, pacienții cu expresie KRS ridicată în celulele canceroase au fost asociați cu o supraviețuire generală mai scurtă a cancerului gastric, în timp ce pacienții cu expresie KRS ridicată în celulele inflamatorii au fost asociați cu o supraviețuire generală mai lungă. În plus, pacienții cu expresie KRS ridicată în celulele canceroase, însoțiți de Expresie KRS scăzută sau deloc în celulele inflamatorii, au redus semnificativ ratele de supraviețuire. În mod evident, Kim și colab.110 a studiat sistematic mecanismul de secreție a KRS în celulele carcinomului colorectal (Fig. 4). În celulele tumorale, un motiv de legare PDZ la capătul C al KRS a fost expus prin scindarea terminalului N de către caspaza-8. Motivul de legare PDZ expus legat de sintenină, care la rândul său a promovat disocierea KRS de la MSC și secreția ulterioară în spațiul extracelular sub formă de exozomi. Exozomii eliberați ar putea induce migrarea macrofagelor și exprimarea diferitelor citokine. Interesant este că exozomii care conțin KRS foarte scăzut au avut o activitate imunostimulatoare mai puternică decât KRS gol, iar HSP90, un factor imunostimulator în exosomi, a fost corelat pozitiv cu KRS, indicând KRS ar putea juca un rol sinergic cu alți factori inflamatori prezenți în exosomi. Antraciclinele au indus translocarea calreticulinei (CRT) la suprafața celulelor canceroase, ducând la moartea celulelor imunogene111. Kepp și colab.112 a constatat că KRS, de asemenea, translocate la suprafața celulelor canceroase care stimulate de inductori de moarte imunogene și co-localizate cu CRT în plute lipidice. Mai mult, depleția KRS a inhibat expunerea la CRT, indicând faptul că KRS a fost implicat în translocarea CRT în moartea celulelor canceroase imunogene.

Un studiu recent realizat de Adam și colab.113 a descoperit că celulele canceroase ar putea reglementa WRS în două moduri diferite de a se adapta la stresul nutrițional cauzat de degradarea triptofanului. Pe de o parte, epuizarea triptofanului cauzată de expresia ridicată a indoleamin-2,3-dioxigenazei-1 (IDO1) și a triptofanului-2,3-dioxigenazei (TDO2) în celulele glioblastomului LN229 a activat controlul general non-derepresibil-2 (GCN2) kinază, rezultând fosforilarea factorului de inițiere a traducerii eucariote 2 inkt (eif2a) și activarea factorului de transcripție activator 4 (ATF4), care upregulated a fost Expresie. Pe de altă parte, celulele T infiltrate de tumori au indus în comun expresia IDO1 și WRS în cancerul de sân, Carcinomul de colon și limfomul cu celule B prin secretarea IFN-XV. La fosforilarea reziduului S207 al KRS în celulele cancerului de colon, molecula KRS s-ar disocia de MSC și s-ar transloca în nucleus114 (Fig. 4). Apoi, KRS nuclear a promovat transcrierea specifică opririi creșterii 6 (GAS6) de către MiTF și a provocat astfel polarizarea m2 a macrofagelor. Macrofagele M2 au secretat mai mulți factori solubili, cum ar fi factorul de creștere a fibroblastelor 2 (FGF2), oncogenul-oncogen reglementat de creștere (GROa) și factorul de stimulare a coloniilor macrofage, care nu numai că a activat semnalele intracelulare în celulele canceroase, dar a promovat și secreția de laminină de către fibroblastele asociate cancerului, ducând la remodelarea micromediului și metastaza cancerului. Mai mult, celulele tumorale ar putea elibera FAS, un ligand apoptotic, care a indus macrofagele să secrete glicil-tRNA sintetază (GRS)115. La rândul său, GRS secretat legat de cadherin-6 în celulele canceroase, sporind astfel activitatea fosfatazei 2A (PP2A). În cele din urmă, pp2a activat a inhibat semnalizarea ERK prin defosforilarea ERK, suprimând astfel tumorigeneza. În general, ARSs sunt participanți activi la imunitatea tumorală. Pe de o parte, celulele tumorale reglează funcțiile celulelor imune prin secretarea ARSs. Pe de altă parte, celulele imune legate de tumori pot secreta, de asemenea, ars, afectând astfel dezvoltarea tumorii.