reglarea funcției mușchiului neted uterin în timpul gestației

trecerea la controlul local și umoral în timpul sarcinii

o caracteristică interesantă a uterului gravid este dispariția virtuală a nervilor simpatici, colinergici și peptidergici (63,64) și, de asemenea, aparent fără nervi (65). O astfel de schimbare sugerează că controlul contractilității uterine trece de la autonom la umoral. Într-adevăr, principalii agoniști contractili endogeni ai travaliului sunt generați local: prostaglandine în corionul fetal și decidua maternă și OT în decidua.

Steroizii gonadali modifică potențialul membranei

mediul hormonal al sarcinii determină atât hipertrofia celulelor musculare netede uterine, cât și, la unele specii, o hiperpolarizare a sarcolemului. Deși estrogenul singur poate induce hipertrofie, atât estrogenul, cât și progesteronul provoacă hiperpolarizarea membranei celulare a mușchiului neted miometrial (66). Mecanismul hiperpolarizării mediate de estrogen și progesteron este considerat a fi o creștere a permeabilității membranei la K+, sugerând un efect asupra canalelor ionice ale membranei (67). Hiperpolarizarea membranei celulare a mușchiului neted reduce excitabilitatea celulelor prin stimuli electrici, prin creșterea gradului de depolarizare necesar pentru a provoca potențiale de acțiune. Deși există dovezi pentru un potențial redus de membrană în timpul gestației, acest lucru nu este evident la toate speciile, sugerând că o astfel de schimbare nu este critică pentru liniște (67).

sarcina modifică semnalizarea contractilă

în timpul gestației, capacitatea uterului de a răspunde la activatorii contracției este diminuată (68) și reflectă concentrații reduse de receptori. Astfel, activatorii contractili pot acționa în continuare, dar uterul rămâne în mod normal în repaus. Sinteza PGs de către chorion laeve fetal este în mod normal minimă înainte de termen (cu excepția, probabil, a travaliului prematur asociat cu infecția; vezi „infecția și travaliul” de mai jos), dar crește semnificativ odată cu travaliul (24). Interesant este că cordonul ombilical este un loc major al producției de PGE2 la termen și contribuie cu cea mai mare parte a PGE2 prezentă în lichidul amniotic (69). Cu toate acestea, nu există dovezi că PGs poate traversa membrana fetală în absența infecției sau rupturii (70). Sinteza OT în uter este, de asemenea, redusă înainte de termen și crește semnificativ la termen pentru a oferi un mecanism autocrin pentru promovarea contracțiilor în timpul travaliului.

reglarea în sus a enzimelor care degradează agoniștii contractili, cum ar fi enkefalinaza (care în corionul uman laeve inactivează endotelina-1 agonistă contractilă puternică), oxitocinaza (degradează OT) și PGDH (degradează eicosanoizii) va inhiba contracția; acestea sunt exprimate la niveluri ridicate în timpul gestației (71,72). Există o scădere semnificativă a ARNm PGDH în corion de la femeile care lucrează spontan la termen, comparativ cu cele care au suferit o operație cezariană electivă (73). Femeile care suferă de idiopatie (adică. în absența infecției) travaliul prematur a avut, de asemenea, un nivel mai scăzut de ARNm PGDH comparativ cu pacienții cu secțiune electivă pe termen lung. Alți investigatori au observat o creștere a PGDH în jurul timpului de debut al travaliului (70). Astfel, membranele fetale au o capacitate mare de a distruge agoniștii contractili endogeni în timpul gestației, dar nu este clar dacă o scădere a PGDH facilitează travaliul la termen.

expresia enzimei cheie de sinteză a PG, ciclooxigenaza-2, este scăzută la începutul sarcinii, apoi devine foarte indusă în amnion pe termen scurt la șobolani, oi și oameni. În amnionul uman, un studiu a estimat un raport de 100:1 Pentru ciclooxigenaza-2 față de ARNm ciclooxigenaza-1 (74). Astfel, disponibilitatea agoniștilor contractili în uter poate fi menținută la un nivel subthreshold prin sinteză redusă înainte de termen, precum și prin catabolism activ.

reglarea canalelor ionice prin sarcină

ARNm pentru canalele Ca2+ de tip COV (măsurate printr-o reacție în lanț a polimerazei) crește înainte de termen și, de asemenea, cu travaliul prematur indus de antiprogesteron la șobolan, dar nivelul ARNm scade în timpul travaliului (75).

canalele Na+ (tip rapid) sunt prezente în miometru, iar concentrația lor aparentă (dedusă din densitatea curentului) crește pe termen scurt la șobolani (76). De asemenea, un canal Na+ reglat de tensiune, foarte exprimat în inima și uterul uman (77), identificat prin analiza clonării moleculare (78), a fost localizat la nervii uterini și la miometru la șoareci. În timpul sarcinii, expresia neuronală a acestui canal Na + a dispărut, în timp ce expresia miometrială a apărut, atingând un maxim la termen; canalul Na+ co-localizat cu C43 (79). Acest model de reglementare sugerează un rol în parturiție, iar co-localizarea cu C43 poate indica un rol funcțional în transmisia joncțională (cuplarea electrică). Un canal k + neobișnuit cu tensiune, menționat mai sus (30), este, de asemenea, reglat de sarcină; este exprimat la niveluri mai ridicate la termen în uterul mouse-ului, iar această expresie scade semnificativ după naștere (80), sugerând un rol în parturiție.

activare/stimulare

receptori pentru agoniști stimulatori uterini. Multe studii au documentat niveluri scăzute de receptori OT în miometru și decidua înainte de termen și o creștere marcată chiar înainte (sau în timpul) travaliului. Receptorii pentru OT, acetilcolină, norepinefrină și ETs sunt membri ai familiei structurale a receptorilor de domeniu șapte-transmembranar, care acționează prin Gqa Heterotrimeric pentru a activa PLC-uri și pentru a iniția sistemul de semnalizare IP3-diacilglicerol (Fig. 4). Receptorii PG sunt membri ai aceleiași familii de receptori cuplați cu proteina G. Studiile de clonare moleculară au identificat patru receptori distincți pentru PGs de tip E (82-85) și câte unul pentru receptorul pg de tip F, tipul I (prostaciclină) (86) și PGs de tip D. Familia de receptori ai receptorului pg de tip E 3 cuprinde un grup de mai multe subtipuri rezultate din îmbinarea alternativă a ARNm (87), fiecare dintre acestea cuplând căi efectoare diferite (88). O astfel de diversitate în semnalizare poate explica observațiile contradictorii ale răspunsului biochimic la prostanoizi în uter. Prezența receptorilor pg de tip I (prostaciclină) în uter nu a fost încă raportată, deși trebuie remarcat faptul că prostaciclina are eficacitate la receptorul pg de tip E, precum și la receptorii pg de tip I (prostaciclină).

efectorii cuplați la Receptor și proteinele G miometriale sunt, de asemenea, ținte pentru reglarea prin estrogen și progesteron și prin sarcină. Estrogenul crește activitatea PLC ca răspuns la stimularea adrenergică ,dar nu colinergică (89) și scade expresia Gs (90) în uterul iepurelui. Odată cu avansarea gestației, concentrațiile de Gs cresc (91) în uterul uman gravidă, în timp ce la miometrul de șobolan, concentrațiile de Gi scad și de GQ cresc (92). Aceste modificări sunt în concordanță cu efectele sarcinii în promovarea quiescenței uterine prin modificări ale cuplării receptor-efector.

agoniști stimulatori. ET, un stimulator puternic al contracțiilor miometriale, este sintetizat de celulele stromale endometriale. Receptorii ET au fost localizați la miocitele uterului de șobolan (93), iar tratamentul cu estrogen crește concentrația receptorilor. ET-1 este, de asemenea, sintetizat în miometru în perioada postpartum timpuriu (94), sugerând un rol paracrin pentru ET-1 în parturiție, ca și pentru OT (vezi mai jos). Creșteri de legare ET-1 în fracția membranei miometriale a șobolanilor care lucrează (95). În uterul uman, răspunsurile la ET sunt mediate de subtipul receptorului ETA (96). ET-1 a fost localizat atât în decidua, cât și în miometrul uterului uman gravid târziu, dar nu și în uterul non-gravidă (97). Cu toate acestea, un alt studiu nu a reușit să detecteze imunoreactivitatea ET-1 în miometrul uman gravidă sau non-gravidă (98). Atât receptorii ETA, cât și receptorii ETB au fost găsiți în miometrul uman, dar nivelurile receptorilor nu au fost afectate de sarcină (97). Agoniștii contractili eficienți puternici, cum ar fi ET și OT, contribuie, de asemenea, la controlul sângerării în perioada imediat postpartum, precum și la facilitarea travaliului.

inhibitori ai contractilității

utilizarea agenților care inhibă contracțiile uterine a fost principala strategie pentru controlul travaliului prematur. Din păcate, identificarea agenților inhibitori selectivi uterini extrem de eficienți rămâne evazivă. Principalele motive sunt de 3 ori. În primul rând, dificultățile în diagnosticarea corectă a travaliului prematur au împiedicat identificarea agenților cu adevărat eficienți, ceea ce face dificilă proiectarea studiilor clinice. În al doilea rând, agenții disponibili nu au un grad ridicat de selectivitate uterină și sunt de utilizare limitată datorită efectelor lor asupra miocardului și vasculaturii, inclusiv a celor ale fătului. În al treilea rând, natura gestației ca proces caracterizat prin mecanisme de control extrem de redundante poate necesita inhibarea simultană a mai multor componente ale sistemelor pentru inhibarea sigură și prelungită a contracțiilor uterine.

inhibitori endogeni. Bloc de progesteron. Deși producția de progesteron este importantă pentru menținerea gestației la ovine și rozătoare, scăderea producției de progesteron, care marchează sfârșitul gestației, nu poate fi detectată la primate. Ipoteza blocului de progesteron al Csapo (99) pentru mecanismul de liniște gestațională, bazată pe observații la iepuri, pare a fi de o importanță capitală la toate speciile, cu excepția oamenilor și a primatelor neumane. Nerespectarea acestor modificări ale progesteronului la om a dus la conceptul că antagonismul răspunsului la progesteron, mai degrabă decât producția redusă, înlocuiește blocul de progesteron la om la termen. Factorul de creștere transformant-blocks-XlX efectul inductiv al progesteronului asupra exprimării in vitro a activității enkefalinazei în celulele stromale endometriale umane (100). Relevanța acestui mecanism pentru parturiție, dacă există, rămâne să fie stabilită. Având în vedere toate datele disponibile, munca aparent rezultă la fel de bine în prezența și absența progesteronului .

Karalis și colab. (102) a sugerat că cortizolul poate fi un antagonist fiziologic al acțiunii progesteronului. Concentrațiile CRH (derivate din trofoblastele placentare) din plasma maternă cresc exponențial în timpul gestației, atingând un maxim la termen. CRH în sine (103) poate determina momentul nașterii, deoarece concentrațiile de CRH cresc mai rapid la femeile ale căror sarcini au dus la travaliu prematur spontan decât la cele care au dat naștere postterm, iar producția de cortizol este crescută doar ușor în timpul sarcinii. Expresia NOS inductibilă este reglată în jos de glucocorticoizi; astfel, rolul de quiescing presupus al NO endogen ar putea fi asociat cu mecanismul de reglementare CRH. Importanța CRH în nașterea umană necesită clarificări.

receptori și procese de semnalizare. Membranele fetale compuse din amnion-corion și decidua atașate produc o substanță care inhibă activitatea canalului Ca2 + de tip COV (104). Membranele fetale inhibă, de asemenea, contracțiile induse de prostaglandine, dar nu de OT, sugerând un tip neobișnuit de agonist-selectivitate pentru acest efect (105). Cuplarea receptorului OT la activarea PLC-XV este inhibată prin fosforilarea mediată de proteina kinază dependentă de cAMP (Fig. 4), deși ținta kinazei (de exemplu PLC, Gq, Gi sau receptor) nu a fost identificată (106). Această „discuție încrucișată” între sistemele de receptori opuși a fost confirmată într-un sistem celular reconstituit, precum și cu celulele HL60, unde activarea agonistă (peptidă chemotactică) a izoformei implc2 a fost inhibată prin fosforilarea catalizată de proteină kinază dependentă de cAMP a reziduurilor sale de serină (107). S-a constatat că inhibarea este mediată prin subunități Gi-uri, care sunt eliberate din Gia la activarea agonistă a receptorului ; inhibarea nu are loc prin receptorii de activare PLC cuplați cu GQ. Aceste constatări sugerează că sensibilitatea observată la toxina pertussis a răspunsului PLC miometrial de șobolan la OT (106109) poate fi explicată prin proteina Gi care acționează prin acest mecanism dependent de cAMP pentru a inhiba răspunsul OT. O astfel de discuție încrucișată între sistemele receptorilor (Fig. 4) are în mod clar potențialul de a explica mecanismul unor astfel de fenomene enigmatice precum „relaxarea” mediată de cAMP a mușchiului neted. Testarea riguroasă a acestui concept este justificată.

oxid Nitric. Producția de NO uterin este crescută în timpul sarcinii, dar scade semnificativ la termen, iar această producție nu este dificil de detectat în uterul non-gravidă (revizuit în Sladek și colab. (110)). Expresia NOS inductibilă este localizată la celulele musculare netede miometriale și la epiteliul decidual al șobolanului gestant (65). Deși toate cele trei izoforme ale NOS se găsesc în uter în condiții diferite, numai expresia nos inductibilă urmează un model compatibil cu un rol în liniștea uterină. Expresia NOS inductibilă în miometrul uman scade semnificativ cu travaliul la termen sau prematur (111), sugerând că NO poate fi o componentă importantă a sistemului endogen care menține liniștea uterină înainte de termen. Augmentarea acestor mecanisme de semnalizare poate oferi abordări inovatoare ale tocolizei, deși acest lucru trebuie confirmat riguros, iar siguranța atât pentru mamă, cât și pentru făt trebuie demonstrată în mod clar.

deși sursele celulare sunt necunoscute, toate cele trei izoforme NOS sunt exprimate în colul uterin. NOS inductibil Cervical este reglat în sus la șobolanii care lucrează (112), sugerând un rol în distensibilitatea cervicală crescută necesară pentru parturiție. Comparând d 19 cu termenul, cea mai mare schimbare a fost în expresia NOS inductibilă, care, totuși, a crescut cu mai puțin de 10%. Relevanța fiziologică a acestei schimbări modeste rămâne neclară.

inhibitori exogeni (agenți tocolitici). O abordare clinică a inhibării contracțiilor uterine în travaliul prematur a fost utilizarea agenților tocolitici, cum ar fi nifedipina, care reduc concentrațiile intracelulare de ioni Ca2+ prin inhibarea canalelor Ca2+ de tip COV. Cu toate acestea, acești agenți nu au selectivitate uterină și produc efecte secundare cardiovasculare, cum ar fi reducerea fluxului sanguin uterin și ombilical (113). agoniști ai receptorilor adrenergici (de ex. ritodrina și terbutalina) reduc concentrația intracelulară de ioni Ca2 + prin cascada de semnalizare cAMP. Acești agenți sunt importanți, dar sunt limitați de dezvoltarea edemului pulmonar matern și de tahifilaxia marcată prin reglarea descendentă a receptorilor adrenergici (113). Deși cAMP poate afecta și relaxarea prin reducerea sensibilității MLC kinazei la Ca2+, acest mecanism nu a fost dovedit. Sulfatul de magneziu acționează prin inhibarea influxului de Ca2+, probabil prin interacțiunea cu fața citoplasmatică a canalelor Ca2+ de tip COV (114).

alte strategii tocolitice au fost utilizarea antagoniștilor receptorilor pentru a bloca OT sau PGF2a. Deși teoretic sună, aceste abordări au avut un succes limitat. Concentrațiile mari de agonist endogen pot limita eficacitatea antagoniștilor OT competitivi. Într-un studiu clinic aleatoriu, dublu-orb, la 112 femei care au suferit travaliu prematur, un astfel de agonist, atosiban, a redus frecvența contracției de aproximativ 2 ori mai mare decât placebo (115). Mai recent, un studiu non-randomizat pe 62 de pacienți a demonstrat o rată de succes de 70% pentru întârzierea livrării cu mai mult de 48 de ore, un efect echivalent cu cel al ritodrinei, dar cu mai puține efecte secundare (116). Deși o întârziere de 48 de ore în naștere poate să nu pară a fi de o importanță evidentă pentru un făt care se naște luni prematur, este, de fapt, critică pentru supraviețuire. Chiar și o întârziere de 24 de ore în livrare permite administrarea glucocorticoizilor cu maturitate pulmonară, cum ar fi betametazona, care activează producția și secreția de surfactant de către celulele alveolare de tip II. Deși în afara domeniului de aplicare al acestei revizuiri, surfactantul este extrem de important în asigurarea unei tensiuni superficiale alveolare suficiente pentru a facilita expansiunea sacului de aer alveolar, astfel încât să poată apărea schimbul de gaze și sindromul de detresă respiratorie să fie prevenit. Astfel, orice întârziere în naștere oferă o fereastră de oportunitate de a pregăti plămânii pentru rolul lor de organ de schimb de gaze după naștere și este fundamentală pentru supraviețuirea sugarilor prematuri (117).

suprimarea producției de prostaglandine utilizând medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi indometacinul, trebuie controlată cu atenție, în special durata de utilizare (113), pentru a preveni efectele secundare, cum ar fi constricția prenatală a ductus arteriosus, a cărei permeabilitate este menținută de PGE2 (118). Izoforma inductibilă a PG sintetazei H sau ciclooxigenazei-2 este în mare măsură responsabilă pentru creșterea producției de PG la termen (119.120). Inhibitorii specifici ai ciclooxigenazei-2 ar putea fi agenți tocolitici eficienți și nu au efecte adverse asupra canalului arterial și a altor organe fetale.o posibilă abordare a tocolizei este manipularea căii de semnalizare NO în miometru. NO este agentul chimic activ care mediază efectele relaxantelor musculare netede, cum ar fi vasodilatatoarele nitrozo (de exemplu, nitroglicerina). Astfel, nitroglicerina sau un donator similar NO în cele din urmă se poate dovedi a fi un alt agent tocolitic posibil. De asemenea, inhibarea descompunerii GMPc, de către un inhibitor specific al fosfodiesterazei GMPc, poate reduce contractilitatea uterină.

sunt disponibili inhibitori specifici ai canalelor și activatorilor K+ sensibili la ATP; cu toate acestea, utilizarea lor ca agenți tocolitici nu este deosebit de promițătoare, deoarece acțiunea lor inhibitoare asupra miometrului gravid este parțială în cel mai bun caz (15). Agenții care activează canalele KCa, cum ar fi o glicozidă pe bază de plante Africană recent caracterizată, dehidrosoyasaponina I (121), oferă un anumit potențial tocolitic, dar nu au specificitate uterină, ceea ce le poate limita utilizarea clinică.

Regulamentul gestațional Prepartal

activare / muncă normală. Semnalizare și parturiție: conversie de la quiescence la activare. Abordarea și debutul travaliului la termen implică schimbări în multe componente ale sistemului de semnalizare contractilă. Producția locală de agoniști contractili crește, iar modificările structurale ale citoarhitecturii cresc eficacitatea agoniștilor endogeni. În ciuda deceniilor de studiu, mecanismele care semnalează debutul forței de muncă active la om rămân incomplet înțelese.

modificări ale structurii miometriale și reglării funcționale la termen. O schimbare majoră în capacitatea celulelor miometriale de a comunica cu celulele vecine este sinteza crescută a proteinelor gap-joncționale, în special C43, târziu în gestație. Mai aproape de termen, proteinele gap-joncționale sunt asamblate în conexiuni, care formează joncțiunile gap. Cuplarea electrică crescută între celulele adiacente facilitează coordonarea excitației miometriale, permițând contracției să dezvolte forța propulsivă. Cu toate acestea, nu sa stabilit că conexiunile sunt necesare pentru coordonarea contracțiilor.

receptorii OT atât în celulele miometriale, cât și în cele deciduale sunt semnificativ reglați chiar înainte de debutul travaliului. Dinamica receptorului OT uman recent clonat în timpul gestației a fost descrisă. Proteina receptorului OT este prezentă în miometrul non-gravidă la niveluri reduse, care cresc De aproape 300 de ori (nivelurile de ARNm) la naștere (122). Receptorii sunt distribuiți inegal în miometru, mai degrabă decât să fie exprimați omogen de la celulă la celulă. Se crede că receptorii OT deciduali cuplează producția OT cu PG într-un mecanism de amplificare paracrină pentru a spori acțiunea contractilă a OT asupra miometrului. Spre deosebire de OT pituitară posterioară, care este neschimbată, producția locală de OT în amnion, corion și decidua (123.124) crește semnificativ la termen; Acest lucru poate servi ca un mecanism paracrin pentru stimularea OT a contracțiilor . Estrogenul crește producția uterină de OT la termen atât la șobolan, cât și la uterul uman (123.126.127).

de mult timp s-a susținut că estrogenul:raportul progesteron guvernează excitabilitatea uterină pe tot parcursul gestației și că o creștere a acestui raport stă la baza activării uterului la termen. Raportul ar putea fi crescut prin creșterea producției de estrogen fără a schimba progesteronul. Steroidul suprarenal fetal, DHEAS, care poate fi transformat în estrogen de către enzimele placentare, poate fi implicat într-un astfel de mecanism de reglementare prin care feedback-ul estrogenului placentar inhibă producția DHEAS suprarenală fetală (101). La sfârșitul gestației, această inhibare poate fi pierdută, ducând la creșterea DHEAS și a producției materne de estrogen, așa cum se vede la termen. Creșterea estrogenului ar putea depăși efectul supresiv al progesteronului asupra expresiei receptorilor OT, precum și creșterea producției de OT și prostaglandină, toate promovând activarea uterină și travaliul. Cu toate acestea, deși administrarea DHEAS la fătul primat crește producția de estrogen matern și contractilitatea uterină, administrarea maternă a estrogenului exogen nu modifică contractilitatea. Astfel, rolul DHEAS poate implica o interacțiune fetal-placentară complexă care implică alți mediatori încă neidentificați.

concentrațiile de ET în lichidul amniotic uman sunt mai mari la mijlocul trimestrului decât la termen (128) lăsând deschisă problema unui rol pentru ET derivat din membrană fetală în procesul de muncă (și, de asemenea, semnificația enkephalinase). Producția de PG atât de decidua uterină la șobolan (119), cât și de chorion fetal laeve este crescută la termen, oferind o sursă de pgs contractile. Cu toate acestea, PGs sau ET eliberat în compartimentul amniotic poate să nu ajungă la miometru până la ruperea membranei.

lecții din Knockout

ștergerea genelor („knockout”) este o abordare a analizei rolului presupus al semnalelor biologice. Genele pentru mai multe molecule de semnalizare proeminente au fost șterse, dar singura ștergere presupusă a inhibării uterine este gena pentru nos inductibil. ștergerea acestei gene nu a avut niciun efect aparent asupra gestației sau parturiției (129-131), în ciuda diferențelor în fenotipul produs . Genele pentru alte semnale stimulatoare presupuse, receptorul OT (133), ciclooxigenaza-1 (134) și ciclooxigenaza-2 (135), de asemenea, au fost șterse, din nou fără efect aparent asupra gestației sau parturiției. Eliminarea ciclooxigenazei – 2 la șoareci a dus la inhibarea ovulației.

deleția genei C43 a produs un bloc de conducere atrioventriculară, care a împiedicat creșterea debitului cardiac necesar pentru a susține oxigenarea și perfuzia și supraviețuirea (136). Perturbarea genei receptorului de progesteron provoacă infertilitate și incapacitatea de a susține implantarea; prin urmare, modificările gestaționale nu pot fi studiate la acești șoareci (137). Eliminarea genei receptorilor de prolactină a împiedicat, de asemenea, implantarea TBASE, ID: 4223; încă nu a fost publicat un raport). Miometrul și endometrul de șobolan și uman conțin situsuri de legare pentru factorul de creștere epidermal; estrogenul crește nivelul receptorilor factorului de creștere epidermal (13). Ștergerea genei receptorului de estrogen a produs, de asemenea, infertilitate, dar șoarecii au fost altfel extrem de normali (138). De remarcat, șoarecii knock-out ai genei receptorilor de estrogen nu au avut răspuns uterotrofic (inducția receptorului de progesteron) la factorul de creștere epidermică (139).

supraexpresia genei receptorului de Estrogen, pe de altă parte, a produs naștere întârziată și travaliu prelungit (140). O a doua formă moleculară a receptorului estrogenic (desemnat receptorul estrogenic XV) este exprimată în uter, complicând interpretarea receptorului estrogenic fenotipul knockout (141).

în timpul gestației și parturiției, activitatea uterină este controlată în mod clar de o rețea complexă de controale redundante, astfel încât eliminarea unei singure componente poate să nu fie suficientă pentru a deraia mecanismul. Implicația acestei interpretări este că direcționarea strategică a mai multor gene poate fi necesară pentru a perturba mecanismele gestaționale suficient pentru a obține o perspectivă asupra interacțiunilor de reglementare.

infecția și travaliul

s-a acordat o atenție considerabilă rolului infecției și inflamației consecvente a deciduei uterine și a membranelor fetale în etiologia travaliului prematur. Într-adevăr, infecția intrauterină și producția ulterioară de mediatori inflamatori (citokine și factori de creștere) au fost documentate în travaliul prematur asociat cu ruperea prematură a membranelor. Mediatorii inflamatori IL-1 si factorul de necroza tumorala-XV determina reglarea in sus a ciclooxigenazei-2 in liniile celulare endometriale de sobolan (119), in concordanta cu cresterea productiei de prostaglandine de catre uterul infectat. Intensitatea cu care infecția intrauterină stimulează nașterea a dus la speculații că toată forța de muncă este rezultatul unui proces asemănător infecției. Cu toate acestea, inițiatorul acestui proces nu a fost determinat deoarece majoritatea forței de muncă este asociată cu absența infecției detectabile.

o înțelegere a mecanismelor de sincronizare ar putea arunca lumină asupra schimbărilor inerente travaliului prematur și, prin urmare, sugerează terapii tocolitice mai bune. De îngrijorare este capacitatea de a sorta contribuția mediatorilor inflamatori la travaliul normal și prematur pentru a înțelege cea mai enigmatică problemă a neinfecției, travaliul prematur „idiopatic”, care poate reprezenta cea mai mare parte a nașterilor premature pentru care intervenția tocolitică ar putea avea valoare medicală (adică nu este complicată de membranele rupte prematur) (113). Dacă travaliul normal nu se datorează infecției bacteriene, atunci poate că trebuie căutate doar modificările hormonale care duc la modificări ale producției de citokine și factori de creștere la termen, ceea ce restrânge considerabil țintele. Alternativ, se poate argumenta că, în travaliul normal, există o pierdere a rezistenței la moleculele de semnalizare legate de infecție (de exemplu, citokine), care se menține pe toată durata gestației.

valoarea predictivă a infecției intrauterine la nașterea prematură a făcut obiectul mai multor studii clinice multicentrice recente (142-145). Deși studiile confirmă faptul că nivelurile crescute de lichid amniotic IL-6 (144) sunt un indicator al unei stări timpurii a infecției intrauterine, iar prezența vaginozei bacteriene este asociată cu un risc crescut de naștere prematură spontană, s-a constatat că creșterea nivelurilor de fibronectină fetală cervicovaginală, un cervix scurt și nașterea prematură anterioară (145) sunt predictori mai puternici ai nașterii premature. Studiile anterioare au demonstrat că vaginoza bacteriană este asociată cu niveluri crescute de fibronectină fetală (146). Astfel, în prezent, nivelurile crescute de fibronectină fetală cervicală par a fi unul dintre cei mai puternici predictori ai nașterii premature și sunt strâns asociate cu prezența infecției intrauterine.