Des cours d’affaires et de commerce étaient dispensés à Notre Dame depuis sa fondation, et déjà en 1853, il y avait un département de commerce. L’enseignement des affaires était encore fragmenté pendant de nombreuses années, le Département disparaissant de 1856 à 1860, puis reformulé en cours commercial de deux ans en 1863. Ce cours enseignait la tenue de livres, la Calligraphie, l’Arithmétique, l’Algèbre, la Grammaire et la Composition anglaises, l’Élocution, la Géographie, l’Histoire, l’Allemand, la Pratique des Affaires et le Droit Commercial et était stable pendant plusieurs années. En 1905, elle a été rebaptisée École commerciale et est devenue un programme d’un an. En 1910, le programme a été inséré dans le programme d’études préparatoires et est devenu un cours d’un an. Pendant ce temps, en 1913, un véritable Département du Commerce a été créé au sein du Collège des Arts et des lettres. Cela comprenait plusieurs cours sur le secrétariat et le travail d’entreprise, mais aussi des formations pour les postes de direction et de direction. Le programme principal offert était un baccalauréat en philosophie en commerce de quatre ans, avec des cours de comptabilité pendant quatre semestres, avec des cours supplémentaires en monnaie, crédit et banque, finances publiques, développement économique aux États-Unis, transport ferroviaire, organisation industrielle et combinaison, assurance et droit des affaires. Les cours supplémentaires comprenaient plusieurs langues étrangères, économie, philosophie, politique, problème du travail, gouvernement américain et élocution. En 1917, Notre Dame est devenue la première université à lancer un cours de quatre ans en commerce extérieur.
Le véritable début de l’école a eu lieu le 20 avril 1921, lorsque le département a été supprimé du Collège des Arts et des Lettres et est devenu le Collège de Commerce séparé. Le premier doyen du collège était John Francis O’Hara (qui devint plus tard le président de l’Université et un cardinal). O’Hara (qui avait lui-même dirigé le nouveau commerce extérieur) était inspiré par sa connaissance des affaires. Il avait étudié à Wharton et à l’histoire et à la culture de l’Amérique latine (où il avait vécu à la suite de son père ambassadeur). Il espérait placer Notre-Dame et ses diplômés dans le commerce en plein essor et la puissance économique croissante entre l’Amérique du Nord et l’Amérique du Sud. En 1921, le collège comptait environ 400 étudiants et 13 professeurs. Sous la direction diligente de O’Hara, l’école offre bientôt 85 classes dans 5 départements (comptabilité, marketing, transport, finances, commerce extérieur) et ses efforts, ainsi qu’une tendance sociétale à valoriser l’enseignement des affaires pour obtenir un emploi, font du Collège le Collège des Arts et des lettres le plus nombreux déjà en 1922, avec plus de 500 étudiants. Malgré les critiques selon lesquelles l’enseignement du collège devenait trop commercial et trop professionnel, O’Hara conserva un thème d’arts libéraux dans les cours de commerce et conserva des cours de langue, de philosophie, de sciences politiques et d’histoire. Les objectifs ambitieux de O’Hara’ (qui comprenaient une école d’études supérieures et un important programme de commerce extérieur) ont été écourtés par le manque de financement.
En 1924, James E. McCarthy succède à O’Hara comme doyen, poste qu’il conservera jusqu’en 1955. McCarthy, né à Holyoke en 1896 et diplômé de Columbia en 1916, était un ardent défenseur du libre-échange et connaissait bien de nombreux hommes d’affaires et PDG de premier plan du pays. Au cours de son mandat, le Collège a considérablement pris de l’importance et de la visibilité, a considérablement augmenté son nombre et la qualité de ses cours, et est devenu la plus grande division académique de l’Université, passant de 500 à 1500 étudiants. En 1933, l’homme d’affaires de Chicago Edward N. Hurley a fait don de 200 000 $ pour un nouveau bâtiment pour le collège, qui a été nommé Hurley Hall. O’Hara poursuivait Hurley pour ce don depuis 1919, mais la situation financière du pays ne l’avait pas permis. Hurley était un homme d’affaires prospère, fondateur de la Hurley Machine Company et président de la Federal Trade Commission et du U.S. Shipping Board. Il était le doyen honoraire du Collège depuis sa fondation et avait reçu la Médaille Laetare en 1926.
En mars 2000, le College of Business a reçu un don de nom de NetApp, Inc. les cadres, Tom et Kathy Mendoza.