ollessaan vielä Oxfordissa Pike näytteli ja ohjasi useita näytelmiä, joista yhden esitti tuolloin jatko-opiskelijana ollut Simon Chesterman. Hän esiintyi myös brittiläisissä televisio-ohjelmissa, kuten a Rather English Marriage (1998), Wives and Daughters (1999), ja Love in a Cold Climate (2001), minisarja perustuu Nancy Mitfordin romaaneihin the Pursuit of Love and Love in a Cold Climate. Hän esiintyi myös Sarah Beaumontina ”Foyle’ s War ” – sarjan jaksossa.
Pike Barneyn Version ensi-illassa Toronton kansainvälisillä elokuvajuhlilla 2010
valmistuttuaan hänelle tarjottiin roolia Bond-tyttönä ja MI6-agenttina, joka oli määrätty auttamaan James Bondia Die Another Day-elokuvassa. Hän esiintyi myös erikoisohjelmassa Bond Girls Are Forever ja pian sen jälkeen BAFTA-kunnianosoitus James Bond-sarjalle. Hän oli ensimmäinen Oxfordissa opiskellut Bond-tyttö. Pike soitti Elizabeth Malet Libertine (2004), yhteistyössä pääosassa Johnny Depp, joka voitti hänen paras naissivuosa palkinnon British Independent Film Awards. Samana vuonna, hän näytteli Rose luvattu maa, Elokuva Israelista, ja näytteli tiedemies Samantha Grimm elokuvamainen Mukauttaminen tietokonepeli sarja Doom.
vuonna 2005 hän esiintyi Janen, Elizabethin vanhemman sisaren (Keira Knightleyn esittämä) roolissa Pridessa & Prejudice. Tämän jälkeen Pike näytteli Anne Michaelsin romaanin ”karkulaisia paloja” elokuvasovituksessa. Hän myös näytteli menestynyt asianajaja elokuvassa Fracture, vastapäätä Anthony Hopkins ja Ryan Gosling. Pike toimi tuomarina vuoden 2008 Costa Book Awardsissa.
hänen näyttämöteksteihinsä kuuluvat muun muassa Terry Johnsonin Hitchcock Blonde ja Tennessee Williamsin Summer and Smoke, molemmat Lontoon West Endissä, sekä Gaslight Lontoon Old Vic-teatterissa. Tässä 2009, hän soitti nimihenkilö Madame de Sade aikana Donmar West End kausi.
hän esiintyi Brittiläisessä elokuvassa Made in Dagenham ja kanadalaisessa elokuvassa Barneyn versiossa, jossa hän näyttelee Miriamia. Tässä 2010, hän näytteli tuotannon Hedda Gabler UK tour.
Pike on äänittänyt voiceworkin pääroolia varten elokuvassa Jackboots on Whitehall ja lainannut äänensä James Bond-äänikirjojen sarjaan, kertoen vakoojaa joka rakasti minua. Tässä 2010, Pike soitti osa Pussy Galore BBC Radio 4 Mukauttaminen Fleming Kultasormi. Vuonna 2011 Pike näytteli Kate Sumnerin osaa Bond-parodiaelokuvassa Johnny English Reborn, pelaa psykologiaäiti ja English ’ s love interest. Elokuva on jatko-osa vuoden 2003 elokuvalle Johnny English ja oli lipputulomenestys, yli 160 miljoonaa dollaria.
vuonna 2012 hänellä oli kuningatar Andromedan rooli fantasiaeepoksessa ”Wrath of the Titans”. Hän korvasi Alexa Davalosin, joka oli näytellyt ”Clash of the Titansissa” ja joka oli jättänyt ohjelman kesken aikatauluristiriidan vuoksi. Roolin ottaminen Wrath of the Titansissa tarkoitti sitä, että hän joutui luopumaan harkinnasta rooliin Man of Steelissä. Vaikka elokuva ei saanut kriitikoilta hyvää vastaanottoa, se tuotti yli 300 miljoonaa dollaria ja kriitikot pitivät hänen roolisuoritustaan yhtenä elokuvan kohokohdista. Hän näytteli myös Helen Rodin, naispääosa rinnalla Tom Cruise trilleri Jack Reacher, Mukauttaminen romaanin One Shot kirjailija Lee Child. Elokuva sai positiivisen vastaanoton kriitikoilta ja tuotti yli 218 miljoonaa dollaria.
Pike ja näyttelijä Ben Affleck osallistuvat Gone Girlin ensi-iltaan 52.New Yorkin elokuvajuhlilla lokakuussa 2014
kriitikoiden ylistämän The World ’ s End-elokuvan (2013) sivuroolin jälkeen Pike nähtiin David Fincherin ohjaamassa trillerissä Gone Girl (2014, elokuvasovitus Gillian Flynnin samannimisestä romaanista. Featuring vastapäätä Ben Affleck, Pike valittiin näyttelemään Amy Dunne, nainen, joka katoaa hänen viides hääpäivä. Fincherin mukaan Pike oli hänen ensimmäinen valintansa rooliin, koska hän halusi jonkun, joka ei ollut laajalti tunnettu, Pike ei ollut esiintynyt missään merkittävässä pääroolissa ennen elokuvan alkua, ja koska hän piti häntä arvoituksellisena eikä osannut helposti lukea häntä. Elokuva nousi lipputulojen hitiksi ja ansaitsi maailmanlaajuisesti yli 356 miljoonaa dollaria lipunmyynnissä. Sekä elokuva että Piken roolisuoritus saivat laajaa suosiota kriitikoilta.
Vanity Fairin Richard Lawson kirjoitti, että elokuva on ”fiksusti kuvattu, yksityiskohtainen … ja esitti ”ja kutsui Piken roolisuoritusta” tähtitaivaan hyväksi suoritukseksi, joka hurmaa oopperamaisessa sävyjen ja lämpötilojen sekoituksessaan.”Todd McCarthy Hollywood Reporterista sanoi, että hän ”on voimakas ja komentava … Fyysisesti ja henkisesti Pike näyttää uppoutuneen tähän syvällisesti laskelmoivaan luonteeseen, ja tulokset ovat vaikuttavia.”Hän sai lukuisia palkintoja ja ehdokkuuksia, kuten Bafta – palkinnon parhaasta naispääosasta, Golden Globe-palkinnon parhaasta naispääosasta-Elokuvadraamasta ja Screen Actors Guild-palkinnon erinomaisesta suorituksesta naispääosasta.
vuodesta 2015 lähtien hän on ääninäytellyt Lady Penelope Creighton-Wardia Gerry Andersonin Thunderbirds Are Go-elokuvan uusintaversiossa, jonka ITV tuottaa yhdessä Weta Workshopin kanssa. Helmikuussa 2016, hän näytteli musiikkivideo Voodoo In My Blood Massive Attack, suoraan innoittamana Subway kohtaus Isabelle Adjani elokuvassa Possession (1981) ohjannut Andrzej Żuławski.
vuonna 2017 hän otti naisen roolin Patrick Kennedyn käsikirjoittamassa ja ohjaamassa lyhytelokuvassa ihmisääni, joka perustuu Jean Cocteaun näytelmään La Voix Humaine, josta hän voitti parhaan naisnäyttelijän palkinnon Oxfordin kansainvälisillä elokuvajuhlilla.
vuonna 2019 hänet valittiin Moirainen päärooliin Amazon videon mukaelmaan Robert Jordanin fantasiaeepoksesta Ajan pyörä. Hänen tulevia elokuvia ovat trilleri Informer ja biopic radioaktiivinen; jälkimmäisessä, hän pelaa Marie Curie.