Hypokalemian mekanismi magnesiumin puutoksessa

Hypokalemia on kliinisen lääketieteen yleisimpiä neste-ja elektrolyyttihäiriöitä. Kaliumin (k+)pitoisuus seerumissa on tasapaino saannin, erittymisen ja jakautumisen välillä solunsisäisten ja muiden tilojen välillä.1 näin ollen hypokalemia voi johtua K+: n uudelleenjakautumisesta seerumista soluihin, ravinnon vähenemisestä tai K+: n liiallisesta häviämisestä ruoansulatuskanavasta tai munuaisista. Ymmärrettävästi hypokalemia ylimääräisestä munuaisten tai ruoansulatuskanavan menetyksestä tai vähentyneestä saannista liittyisi todennäköisesti muiden ionien menetykseen ja puutteeseen. On arvioitu, että yli 50% kliinisesti merkittävästä hypokalemiasta on samanaikaista magnesiumin puutosta. Kliinisesti yhdistettyä K + – ja magnesiumin puutosta havaitaan useimmin loop-tai tiatsididiureettihoitoa saavilla henkilöillä.1 muita syitä ovat ripuli; alkoholismi; luontainen munuaistiehyeen liikenteen häiriöt, kuten Bartterin ja Gitelmanin oireyhtymät; ja putkimainen vammoja nefrotoksisia lääkkeitä, kuten aminoglykosidit, amfoterisiini B, sisplatiini, jne. Samanaikaisen magnesiumin puutteen on jo pitkään arveltu pahentavan hypokalemiaa.2 magnesiumin puutokseen liittyvä Hypokalemia on usein tulenkestävä K+ – hoitoon. Magnesiumin samanaikainen anto on välttämätöntä hypokalemian korjaamiseksi. Hypokalemian mekanismi magnesiumin puutoksessa on kuitenkin edelleen selittämätön. Tässä, käymme läpi olemassa olevaa kirjallisuutta aiheesta, jotta ymmärtäisimme paremmin mekanismia. Tilarajoitusten vuoksi tässä katsauksessa mainitaan monien alkuperäisjulkaisujen sijasta kertausartikkeleita.

aiemmissa artikkeleissa esitettiin, että magnesiumin puutteesta johtuva Na-K-ATPaasin heikentyminen lisää K+: n kuihtumista.3,4 magnesiumin puute heikentää Na-K-Atpaasia, mikä vähentäisi K+: n soluunottoa.3 K+: n soluunoton väheneminen, jos se tapahtuu yhdessä lisääntyneen virtsan tai ruoansulatuskanavan erittymisen kanssa, johtaisi K+: n kuihtumiseen ja hypokalemiaan. Vähän K+ erittyy ruoansulatuskanavasta normaalisti; siksi magnesiumin puutoksessa esiintyvä hypokalemia liittyy todennäköisesti lisääntyneeseen munuaisten k+ – erittymiseen. Tukemaan tätä ajatusta, Baehler et al.5 osoitti, että magnesiumin anto vähentää virtsan k+ erittymistä ja lisää seerumin k+ – pitoisuutta Bartterin tautia sairastavalla potilaalla, jolla on yhdistetty hypomagnesemia ja hypokalemia. Samoin pelkkä magnesiumkorvike (ilman K+: A) nostaa seerumin k+ – tasoa hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa sairastavilla ja tiatsidihoitoa saavilla henkilöillä.6 magnesiumin anto vähensi virtsan k + erittymistä näillä henkilöillä (Dr. Charles Pak, personal communication, UT Southwestern Medical Center at Dallas, 13.heinäkuuta 2007). Lisäksi magnesiuminfuusio vähentää virtsan k+ eritystä normaaleilla yksilöillä.7

K+ suodattuu vapaasti glomeruluksessa. Suurin osa suodatetusta K+: sta imeytyy proksimaalisen tubuluksen ja Henlen silmukan kautta. K+ – eritys tapahtuu myöhäisessä distaalisessa mutkikkaassa tubuluksessa ja kortikaalisessa keräyskanavassa, joka vaikuttaa suurelta osin k + – erittymiseen virtsaan.1 Kamel ym.8 käsitteli magnesiumin putkimaista vaikutuspaikkaa mittaamalla transtubulaarisen k+ – konsentraatiogradientin (TTKG). Ttkg heijastaa epäsuorasti K+: n eritystä distaalisessa nefronissa. Kirjoittajat havaitsivat, että magnesium-infuusio (mutta ei ammoniumkloridi-infuusio metabolisen alkaloosin korjaamiseksi) vähensi virtsan k+ – erittymistä ja vähensi TTKG: tä neljällä kuudesta gitelmanin tautia ja hypokalemiaa, hypomagnesemiaa ja metabolista alkaloosia sairastavasta potilaasta. Magnesiumin korvaaminen ehkäisee siis munuaisten K+: n kuihtumista ainakin osittain vähentämällä eritystä distaalisessa nefronissa. Myös aiemmat mikropistoketutkimukset vahvistivat magnesiumin vähentävän distaalista K + – eritystä.9,10

mikä on solumekanismi magnesiumin k+ – erityksen vähenemiselle? Myöhäisissä distaalisissa putkimaisissa ja aivokuoren keräävissä kanavasoluissa K+ kulkeutuu soluihin basolateraalisen kalvon poikki Na-K-Atpaasien kautta ja erittyy luminaalinesteeseen apikaalisten K+ – kanavien kautta. Apikaalista K+-eritystä välittää kahdenlaisia k+ – kanavia: ROMK-ja maxi-k-kanavia. ROMK on sisäänpäin oikaiseva K+ – kanava, joka vastaa basaalisesta (ei-virtausstimuloidusta) K+ – erityksestä.11 sisäänpäin oikaisu tarkoittaa, että K + – ionit virtaavat soluissa ionikanavien kautta helpommin kuin ulos.12 natriumin (Na+) takaisinimeytyminen epiteelin Na+ – kanavan (enAC) kautta depolarisoi apikaalisen kalvopotentiaalin, joka toimii liikkeellepanevana voimana k+ – eritykselle. Aldosteroni lisää enAC: n kautta tapahtuvaa natriumin reabsorptiota stimuloidakseen K+: n eritystä (Kuva 1). Maxi-K-kanavat vastaavat virtauksen stimuloimasta K+ – erityksestä (tietoja ei näytetä). Romk: n sisäänpäin oikaisu tapahtuu, kun solunsisäinen Mg2+ sitoutuu ja tukkii kanavan huokoset sisäpuolelta, mikä rajoittaa ulospäin suuntautuvaa k+ fluxia (efflux). Sisäänpäin K+ flux (tulva) syrjäyttäisi solunsisäisen MG2+ huokosesta ja vapauttaisi lohkon (kuva 2). Romkin estämiseen tarvittava solunsisäisen Mg2+: n pitoisuus riippuu kalvojännitteestä ja solunulkoisesta K+: n konsentraatiosta.13 distaalisen nefronin fysiologisessa solunulkoisessa K+ – ja apikaalisessa kalvopotentiaalissa Mg2+: n tehokas solunsisäinen pitoisuus ROMKIN estämisessä vaihtelee välillä 0, 1-10, 0 mM, mediaanipitoisuuden ollessa noin 1, 0 mM.13 solunsisäisen Mg2+ – pitoisuuden arvioidaan olevan 0, 5-1, 0 mM.Näin ollen solunsisäinen Mg2+ on kriittinen determinantti romk-välitteisessä k + – erityksessä distaalisessa nefronissa. Muutokset solunsisäisessä Mg2+-pitoisuudessa fysiologis-patofysiologisella alueella vaikuttaisivat merkittävästi K+: n eritykseen.

Magnesium on elimistön runsain kaksiarvoinen kationi. Noin 60% magnesiumista varastoituu luuhun, toiset 38% solunsisäisiin pehmytkudoksiin ja vain noin 2% on solunulkoisessa nesteessä, mukaan lukien plasma. Sytosoli on Mg2+: n suurin solunsisäinen osasto. Solun MG2+ – konsentraatio on arviolta 10-20 mM.sytosolissa Mg2+ – ionit muodostavat pääasiassa komplekseja ATP: n ja pienemmässä määrin muiden nukleotidien ja entsyymien kanssa. Vain noin 5% Mg2+: sta (0, 5-1, 0 mM) sytosolissa on vapaata (sitoutumatonta).14 Mg2+: n vaihtumisaste kudosten ja plasman välillä vaihtelee suuresti. Munuaisissa ja sydämessä osoitettiin, että 100% solunsisäisestä Mg2+: sta voi vaihtua plasmaan 3-4 tunnin kuluessa.15 sitä vastoin vain noin 10% magnesiumista aivoissa ja 25% luurankolihaksissa voi vaihtua plasmaan, ja tasapaino saavutetaan ≥16 tunnin kuluttua. erojen perusta ei ole tiedossa. Vapaan Mg2+: n solunsisäistä pitoisuutta munuaisten tubuluksissa magnesiumin puutostiloissa ei ole mitattu. Nämä tulokset kuitenkin tukevat ajatusta, että solunsisäinen Mg2+ munuaisten tubuluksissa putoaa helposti magnesiumin puutteen aikana. Sydämen ja plasman nopean vaihdon mukaisesti Mg2+: n heikentyminen aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia sydänlihakseen.16

useissa magnesiumin homeostaasin geneettisissä häiriöissä on magnesiumin kuihtumista ilman samanaikaista K+ kuihtumista.17 näitä ovat familiaalinen hypomagnesemia, jossa on hyperkalsiuria ja nefrokalsinoosi, jonka aiheuttavat mutaatiot tiukkaan liitosproteiini Parasellin-1 Henlen silmukan paksussa nousevassa raajassa, ja hypomagnesemia, jossa on sekundaarinen hypokalsemia,joka johtuu magnesiumkanavan trpm6: n mutaatioista.18,19 näissä magnesiumin kuljettajanhäiriö17-19: n geneettisissä sairauksissa ja kokeellisissa malleissa eristetystä ravinnon magnesiumin puutoksesta,4, 10 seerumin k+–tasot ja virtsan k+ – erittyminen ovat normaaleja. Miten nämä löydökset sopivat yhteen ehdotetun mallin kanssa, jonka mukaan solunsisäisen Mg2+: n alentaminen lisää romk-välitteistä K+: n eritystä distaalisissa tubuluksissa? Yksi syy merkittävän hypokalemian ja K+-kuihtumisen puuttumiseen eristetyssä magnesiumin puutoksessa liittyy Na-K-ATPaasin heikentymiseen. Vähentynyt soluunotto lihaksessa ja munuaisissa säilyttäisi yleensä seerumin k+ – tason,mutta vähentäisi munuaisten k+ – eritystä4, 10; siksi tarvitaan lisätekijöitä munuaisten k+ – erittymisen edistämiseksi. Toinen syy liittyy siihen, että distaalisten tubulusten apikaalisessa kalvossa olevilla ROMK-kanavilla on myös tärkeä rooli kalvopotentiaalin säätelyssä.11 K+ – erityksen lisääntyminen hyperpolarisoisi kalvopotentiaalia (solunsisäisten positiivisten varausten menetyksen seurauksena), mikä vähentää ulospäin suuntautuvan k+ – vuon käyttövoimaa ja lopulta rajoittaa k+ – erityksen kokonaismäärää; siksi pelkkä romk-aktiivisuuden lisääntyminen alhaisesta solunsisäisestä Mg2+: sta ei välttämättä riitä aiheuttamaan merkittävää K+: n kuihtumista. Muut tekijät, jotka antaisivat heikentymättömän käyttövoiman K+: n eritykselle (ts.estävät apikaalisen kalvon hyperpolarisaation), kuten distaalisen natriumin toimituksen lisääntyminen ja kohonneet aldosteronipitoisuudet, ovat tärkeitä pahentamaan K+: n kuihtumista magnesiumin puutteessa (kuva 3). Yksi tai molemmat tekijät ovat läsnä diureettihoidossa, ripulissa, alkoholismissa, Bartterin ja Gitelmanin oireyhtymissä ja munuaistoksisten lääkkeiden aiheuttamissa putkimaisissa vammoissa.

Magnesium ja K+ ovat kaksi runsainta solunsisäistä kationia. Koska niiden vallitseva solunsisäinen jakautuminen, näiden ionien puutos on alikognisoitu. Sekä magnesium että K + ovat kriittisiä kalvon potentiaalin stabiloimiseksi ja solujen excitabiliteetin vähentämiseksi.16 magnesiumin puute ei ainoastaan pahenna K+: n kuihtumista vaan myös pahentaa hypokalemian haittavaikutuksia kohdekudoksissa.16 samanaikaisen magnesiumin puutteen tunnustaminen ja varhainen hoito magnesiumilla ovat välttämättömiä hypokalemian komplikaatioiden tehokkaalle hoidolle ja ehkäisylle.

kiitokset

C.-L. H. saa apurahoja National Institutes of Healthilta (DK54368 ja DK59530) sekä Jacob Lemannin Kalsiumkuljetuksen professuurin University of Texas Southwestern Medical Centeristä ja on American Heart Associationin (0440019N) vakiintunut tutkija.

Kiitämme DRS: ää. Michel Baum, Orson Moe, Charles Pak ja Robert Reilly kriittiseen lukemiseen ja käsikirjoituksen kommentointiin.

alaviitteet

• julkaistiin verkossa ennen painosta. Julkaisupäivä saatavilla osoitteessa www.jasn.org.

• © 2007 American Society of Nephrology