Las clases de negocios y comercio se habían impartido en Notre Dame desde su fundación, y ya en 1853 había un Departamento Mercantil. La enseñanza de los negocios estuvo fragmentada durante muchos años, con el Departamento desapareciendo de 1856 a 1860, y luego siendo reformulado como un Curso Comercial de Dos años en 1863. Este curso enseñó Contabilidad, Caligrafía, Aritmética, Álgebra, Gramática y Composición Inglesa, Elocución, Geografía, Historia, Alemán, Práctica Empresarial y Derecho Comercial, y fue estable durante varios años. En 1905, pasó a llamarse Escuela Comercial y se convirtió en un programa de un año. En 1910, mientras tanto, el programa se insertó en el plan de estudios de la escuela preparatoria y se convirtió en un curso de un año. Mientras tanto, en 1913, se estableció un Departamento de Comercio dentro de la Facultad de Artes y Letras. Esto incluyó varios cursos de secretariado y trabajo empresarial, pero también capacitación para puestos directivos y ejecutivos. El programa principal ofrecido fue una Licenciatura de cuatro años en Filosofía en Comercio, con clases de contabilidad durante cuatro semestres, con clases adicionales en dinero, crédito y banca, finanzas públicas, desarrollo económico en los Estados Unidos, transporte ferroviario, organización y combinación industrial, seguros y Derecho Comercial. Los cursos adicionales incluyeron varios idiomas extranjeros, economía, filosofía, política, problemas laborales, gobierno estadounidense y elocución. En 1917, Notre Dame se convirtió en la primera universidad en lanzar un curso de cuatro años en Comercio Exterior.
El verdadero comienzo de la escuela fue el 20 de abril de 1921, cuando el departamento fue retirado de la Facultad de Artes y Letras y se convirtió en la Facultad de Comercio separada. El primer decano del colegio fue John Francis O’Hara (quien más tarde se convirtió en el presidente de la Universidad y en cardenal). O’Hara (que él mismo había encabezado el nuevo Comercio Exterior) se inspiró en su conocimiento de los negocios. Había estudiado en Wharton y de historia y cultura de América Latina (donde había vivido siguiendo a su padre embajador). Esperaba colocar a Notre Dame y sus graduados en el floreciente comercio y el creciente poder económico entre América del Norte y del Sur. En 1921, la universidad tenía alrededor de 400 estudiantes y 13 profesores. Bajo el diligente liderazgo de O’Hara, la escuela pronto ofreció 85 clases en 5 departamentos (contabilidad, marketing, transporte, finanzas, comercio exterior) y sus esfuerzos, junto con una tendencia social hacia la valoración de la educación empresarial para obtener un trabajo, hicieron que la Universidad vinculara a la Universidad de Artes y Letras como la más numerosa ya en 1922, con más de 500 estudiantes. A pesar de las críticas de que la educación de la universidad se estaba volviendo demasiado comercial y vocacional, O’Hara aún mantenía un tema de artes liberales en los cursos de negocios y conservaba el idioma, la filosofía, la ciencia política y las clases de historia. Los objetivos ambiciosos de O’Hara (que incluían una escuela de posgrado y un programa importante en comercio exterior) se vieron truncados por la falta de fondos.
En 1924, James E. McCarthy sucedió a O’Hara como decano, un puesto que mantendría hasta 1955. McCarthy, que nació en Holyoke en 1896 y se graduó de Columbia en 1916, fue un defensor abierto del libre comercio y estaba bien familiarizado con muchos de los principales empresarios y directores ejecutivos de la nación. Durante su mandato, la Universidad creció enormemente en prominencia y visibilidad, aumentó enormemente su número y calidad de cursos, y se convirtió en la división académica más grande de la Universidad, aumentando de 500 a 1500 estudiantes. En 1933, el empresario de Chicago Edward N. Hurley donó 200.000 dólares para un nuevo edificio para la universidad, que se llamó Hurley Hall. O’Hara había estado persiguiendo a Hurley por tal donación desde 1919, pero la situación financiera del país no lo había permitido. Hurley fue un exitoso hombre de negocios, fundador de la Hurley Machine Company, y presidente de la Comisión Federal de Comercio y de la Junta de Transporte de los Estados Unidos. Había sido el Decano honorario del Colegio desde su fundación y había recibido la Medalla Laetare en 1926.
En marzo de 2000, el College of Business recibió un regalo de nombre de NetApp, Inc. ejecutivos, Tom y Kathy Mendoza.