Seit seiner Gründung wurden an der Notre Dame Wirtschafts- und Handelsklassen unterrichtet, und bereits 1853 gab es eine Handelsabteilung. Die Lehre der Wirtschaft war noch für viele Jahre fragmentiert, mit der Abteilung verschwinden von 1856 bis 1860, und dann als Zwei-Jahres-Handelskurs im Jahr 1863 umformuliert. Dieser Kurs lehrte Buchhaltung, Schreibkunst, Arithmetik, Algebra, englische Grammatik und Komposition, Aussprache, Geographie, Geschichte, Deutsch, Geschäftspraxis und Handelsrecht und war mehrere Jahre stabil. 1905 wurde es in Handelsschule umbenannt und es wurde ein einjähriges Programm. 1910 wurde das Programm in den Lehrplan der Vorbereitungsschule aufgenommen und zu einem einjährigen Kurs. In der Zwischenzeit wurde 1913 ein richtiges Handelsministerium innerhalb des College of Arts and Letters eingerichtet. Dazu gehörten mehrere Kurse zu Sekretariats- und Geschäftsarbeiten, aber auch Schulungen für Führungs- und Führungspositionen. Das Hauptprogramm war ein vierjähriger Bachelor of Philosophy in Commerce, mit Klassen in Buchhaltung für vier Semester, mit zusätzlichen Klassen in Geld, Kredit und Bankwesen, öffentliche Finanzen, wirtschaftliche Entwicklung in den Vereinigten Staaten, Eisenbahnverkehr, Industrieorganisation und Kombination, Versicherung und Wirtschaftsrecht. Zusätzliche Kursarbeit umfasste mehrere Fremdsprachen, Wirtschaft, Philosophie, Politik, Arbeitsproblem, amerikanische Regierung und Aussprache. 1917 startete Notre Dame als erste Universität einen vierjährigen Kurs im Außenhandel.Der wirkliche Anfang der Schule war am 20.April 1921, als die Abteilung vom College of Arts and Letters entfernt wurde und das separate College of Commerce wurde. Der erste Dekan des Colleges war John Francis O’Hara (der später Präsident der Universität und Kardinal wurde). O’Hara (der selbst den neuen Außenhandel angeführt hatte) wurde von seinem Wissen über das Geschäft inspiriert. Er hatte in Wharton und der Geschichte und Kultur Lateinamerikas studiert (wo er nach seinem Botschaftervater gelebt hatte). Er hoffte, Notre Dame und ihre Absolventen in den aufkeimenden Handel und die wachsende Wirtschaftskraft zwischen Nord- und Südamerika zu bringen. Im Jahr 1921 hatte das College etwa 400 Studenten und 13 Fakultäten. Unter O’Haras fleißiger Führung bot die Schule bald 85 Klassen in 5 Abteilungen (Buchhaltung, Marketing, Transport, Finanzen, Außenhandel) an, und seine Bemühungen, zusammen mit einem gesellschaftlichen Trend zur Wertschätzung der kaufmännischen Ausbildung, um einen Job zu bekommen, machten das College Binden Sie das College of Arts and Letters bereits 1922 mit über 500 Schülern als das zahlreichste. Trotz der Kritik, dass die Ausbildung des Colleges zu kommerzialisiert und beruflich wurde, behielt O’Hara in den Geschäftskursen immer noch ein liberales Kunstthema bei und behielt den Unterricht in Sprache, Philosophie, Politikwissenschaft und Geschichte bei. O’Haras ehrgeizige Ziele (einschließlich einer Graduiertenschule und eines großen Programms im Außenhandel) wurden durch mangelnde Finanzierung gekürzt.Im Jahr 1924 folgte James E. Mccarthy O’Hara als Dekan, einen Posten, den er bis 1955 behalten würde. McCarthy, der 1896 in Holyoke geboren wurde und 1916 seinen Abschluss an der Columbia University machte, war ein ausgesprochener Verfechter des Freihandels und kannte viele der führenden Geschäftsleute und CEOs des Landes. Während seiner Amtszeit stieg das College stark an Bekanntheit und Sichtbarkeit, erhöhte seine Anzahl und Qualität der Kurse enorm und wurde zur größten akademischen Abteilung der Universität, die von 500 auf 1500 Studenten stieg. 1933 spendete der Chicagoer Geschäftsmann Edward N. Hurley 200.000 US-Dollar für ein neues Gebäude für das College, das Hurley Hall genannt wurde. O’Hara hatte Hurley seit 1919 für eine solche Spende verfolgt, aber die finanzielle Situation des Landes hatte es nicht erlaubt. Hurley war ein erfolgreicher Geschäftsmann, Gründer der Hurley Machine Company und Vorsitzender der Federal Trade Commission und des U.S. Shipping Board. Er war seit seiner Gründung Ehrendekan des Colleges und erhielt 1926 die Laetare-Medaille.
Im März 2000 erhielt das College of Business ein Namensgeschenk von NetApp, Inc. führungskräfte, Tom und Kathy Mendoza.