Mekanisme for hypokalæmi i magnesiummangel

hypokalæmi er blandt de hyppigst forekommende væske-og elektrolytabnormiteter i klinisk medicin. Koncentrationen af kalium (K+)i serum er en balance mellem indtagelse, udskillelse og fordeling mellem de ekstra – og intracellulære rum.1 følgelig kan hypokalæmi være forårsaget af omfordeling af K+ fra serum til celler, nedsat diætindtagelse eller overdreven tab af K+ fra mave-tarmsporet eller fra nyrerne. Forståeligt nok vil hypokalæmi fra overskydende nyre-eller gastrointestinalt tab eller reduceret indtag sandsynligvis være forbundet med tab og mangel på andre ioner. Det anslås, at mere end 50% af klinisk signifikant hypokalæmi har samtidig magnesiummangel. Klinisk er kombineret k+ – og magnesiummangel hyppigst observeret hos personer, der får loop-eller tiasiddiuretisk behandling.1 andre årsager inkluderer diarre; alkoholisme; iboende renale tubulære transportforstyrrelser såsom Bartter og Gitelman syndromer; og rørformede skader fra nefrotoksiske lægemidler, herunder aminoglycosider, amphotericin B, cisplatin osv. Samtidig magnesiummangel har længe været værdsat for at forværre hypokalæmi.2 hypokalæmi forbundet med magnesiummangel er ofte ildfast mod behandling med K+. Samtidig administration af magnesium er afgørende for at korrigere hypokalæmi. Mekanismen for hypokalæmi i magnesiummangel forbliver imidlertid uforklarlig. Her gennemgår vi eksisterende litteratur om emnet for at give bedre forståelse af mekanismen. På grund af pladsbegrænsninger citerer denne anmeldelse gennemgangsartikler i stedet for mange originale publikationer.

tidligere artikler foreslog, at forringelse af Na-K-ATPase forårsaget af magnesiummangel bidrager til K+ spild.3,4 magnesiummangel forringer Na-K-ATPase, hvilket ville reducere cellulær optagelse af K+.3 et fald i cellulær optagelse af K+, hvis det forekommer sammen med øget urin-eller gastrointestinal udskillelse, ville føre til K+ spild og hypokalæmi. Lille K+ udskilles normalt i mave-tarmkanalen; derfor er hypokalæmi ved magnesiummangel sandsynligvis forbundet med forbedret renal k+ udskillelse. For at støtte denne ide, Baehler et al.5 viste, at administration af magnesium nedsætter urin k+ udskillelse og øger serum K+ niveauer hos en patient med Bartter sygdom med kombineret hypomagnesæmi og hypokalæmi. På samme måde øger magnesiumudskiftning alene (uden K+) serum K+ niveauer hos personer, der har hypokalæmi og hypomagnesæmi og modtager thiasidbehandling.6 Magnesiumadministration nedsat urin k+ udskillelse hos disse individer (Dr. Charles Pak, personlig kommunikation, UT sydvestlige medicinske Center i Dallas, 13.juli 2007). Desuden reducerer magnesiuminfusion urin k+ udskillelse hos normale individer.7

K+ filtreres frit ved glomerulus. Det meste af den filtrerede K+ reabsorberes af den proksimale tubule og sløjfen af Henle. K+ sekretion forekommer i den sene distale indviklede tubule og den kortikale opsamlingskanal, som i vid udstrækning bidrager til urin k+ udskillelse.1 Kamel et al.8 adresserede det rørformede virkningssted for magnesium ved at måle den transtubulære K+ koncentrationsgradient (TTKG). Ttkggiver en indirekte afspejling af K+ sekretion i den distale nefron. Forfatterne fandt, at magnesiuminfusion (men ikke ammoniumchloridinfusion for at korrigere metabolisk alkalose) reducerede urin k+ udskillelse og nedsat TTKG hos fire ud af seks patienter med Gitelman-sygdom og hypokalæmi, hypomagnesæmi og metabolisk alkalose. Således forhindrer magnesiumudskiftning renal k+ spild, i det mindste delvist, ved at nedsætte sekretionen i den distale nefron. Tidligere mikropunkturundersøgelser bekræftede også, at magnesium nedsætter distal k+ – sekretion.9,10

Hvad er den cellulære mekanisme for faldet i K+ sekretion af magnesium? I de sene distale rørformede og kortikale opsamlingskanal celler optages K+ i celler over den basolaterale membran via Na-K-atpaser og udskilles i luminalvæske via apikale K+ kanaler. To typer af K + kanaler medierer apikal k + sekretion: ROMK og maksi-K kanaler. ROMK er en indadrettet K + kanal, der er ansvarlig for basal (ikke–strømningsstimuleret) K+ sekretion.11 indadrettet berigtigelse betyder, at K+ – ioner strømmer lettere i cellerne gennem ionkanaler end ud.12 natrium (Na+) reabsorption via epithelial Na+ kanal (ENAC) depolariserer det apikale membranpotentiale, som tilvejebringer drivkraften for K+ sekretion. Aldosteron øger natriumreabsorptionen via ENaC for at stimulere k+ – sekretion (Figur 1). Maksi – K-kanaler er ansvarlige for strømningsstimuleret k+-sekretion (data ikke vist). Indadgående rettelse af ROMK-resultater, når intracellulær Mg2+ binder og blokerer kanalens pore indefra og derved begrænser udad K+ strømning (udstrømning). Indad K+ strømning (tilstrømning) ville fortrænge intracellulær Mg2+ fra porerne og frigive blokken (figur 2). Koncentrationen af intracellulær Mg2+, der kræves til inhibering af ROMK, afhænger af membranspænding og den ekstracellulære koncentration af K+.13 ved det fysiologiske ekstracellulære k+ – og apikale membranpotentiale i den distale nefron ligger den effektive intracellulære koncentration af Mg2+ til inhibering af ROMK fra 0,1 til 10,0 mM med mediankoncentrationen på ca.1,0 mM.13 den intracellulære Mg2+ – koncentration estimeres til 0,5 til 1,0 mM.14 således er intracellulær Mg2+ en kritisk determinant for ROMK-medieret k+ – sekretion i den distale nefron. Ændringer i intracellulær Mg2 + koncentration over det fysiologisk-patofysiologiske område ville påvirke k+ – sekretionen signifikant.

Magnesium er den mest rigelige divalente kation i kroppen. Cirka 60% magnesium opbevares i knogler, yderligere 38% er intracellulært i blødt væv, og kun cirka 2% er i ekstracellulær væske inklusive plasmaet. Cytosolen er det største intracellulære rum for Mg2+. Den cellulære Mg2 + koncentration estimeres mellem 10 og 20 mM. i cytosolen danner Mg2+ ioner hovedsageligt komplekser med ATP og i mindre grad med andre nukleotider og ensymer. 5% af Mg2+ (0,5 til 1,0 mM) i cytosolen er fri (ubundet).14 graden af udveksling af Mg2 + mellem væv og plasma varierer meget. Det blev vist i nyre og hjerte, at 100% af intracellulær Mg2+ kan udveksle med plasma inden for 3 til 4 timer.15 Derimod kan kun ca. 10% magnesium i hjernen og 25% i skeletmuskulaturen udveksles med plasma, og ligevægten opstår efter 16 h.grundlaget for forskellene er ikke kendt. Den intracellulære koncentration af fri Mg2+ i nyretubuli i magnesiummangeltilstande er ikke målt. Ikke desto mindre understøtter disse resultater ideen om, at intracellulær Mg2+ i nyretubuli falder let under magnesiummangel. I overensstemmelse med den hurtige udveksling mellem hjerte og plasma forårsager Mg2+ udtømning dybe bivirkninger på myokardiet.16

flere genetiske lidelser ved magnesiumhomeostase har magnesiumspild uden samtidig k+ – spild.17 Disse inkluderer familiær hypomagnesæmi med hypercalciuri og nefrocalcinose forårsaget af mutationer af et protein med tæt forbindelse Paracellin-1 i det tykke stigende lem i Henles løkke og hypomagnesæmi med sekundær hypokalcæmi forårsaget af mutationer af magnesiumkanalen TRPM6.18,19 i disse genetiske sygdomme af magnesiumtransportørforstyrrelse17-19 og eksperimentelle modeller af isoleret diætmagnesiummangel, 4, 10 serum K+ niveauer og urin k+ udskillelse er normale. Hvordan forenes disse fund med den foreslåede model, at sænkning af intracellulær Mg2+ øger ROMK-medieret K+ – sekretion i de distale tubuli? En af grundene til manglen på signifikant hypokalæmi og K+ spild i isoleret magnesiummangel er relateret til svækkelsen af Na-K-ATPase. Nedsat cellulær k+ – optagelse i musklen og nyrerne vil have en tendens til at opretholde serum K+ – niveauer,men mindske renal K+ – sekretion4, 10; Derfor er der behov for yderligere faktorer for at fremme renal k+ – udskillelse. En anden grund er relateret til det faktum, at ROMK-kanaler i den apikale membran i distale tubuli også spiller en vigtig rolle i reguleringen af membranpotentiale.11 en stigning i K+ – sekretionen ville hyperpolarisere membranpotentialet (som et resultat af tab af intracellulære positive ladninger), hvilket nedsætter drivkraften for udadgående K+ – strømning og i sidste ende begrænser den samlede mængde K+ – sekretion; derfor er en simpel stigning i ROMK-aktivitet fra en lav intracellulær Mg2+ muligvis ikke tilstrækkelig til at forårsage en signifikant k+ – spild. Yderligere faktorer, der ville give en uformindsket drivkraft for K+ – sekretion (dvs.forhindre apikal membranhyperpolarisering), såsom en stigning i distal natriumafgivelse og forhøjede aldosteronniveauer, er vigtige for at forværre k+ – spild i magnesiummangel (figur 3). En eller begge faktorer er til stede i diuretika terapi, diarre, alkoholisme, Bartter og Gitelman syndromer, og rørformede skader fra nefrotoksiske lægemidler.

Magnesium og K+ er de to mest udbredte intracellulære kationer. På grund af deres overvejende intracellulære fordeling er mangel på disse ioner underanerkendt. Både magnesium og K+ er afgørende for stabilisering af membranpotentialet og faldende celleophobning.16 magnesiummangel vil ikke kun forværre k+ spild, men også forværre de negative virkninger af hypokalæmi på målvæv.16 anerkendelse af samtidig magnesiummangel og tidlig behandling med magnesium er afgørende for effektiv behandling og forebyggelse af komplikationer af hypokalæmi.

anerkendelser

C.-L. H. støttes af tilskud fra National Institutes of Health (DK54368 og DK59530) og Jacob Lemann professorat i calciumtransport ved University of Southern Medical Center og er en etableret efterforsker af American Heart Association (0440019n).

Vi takker Drs. Michel Baum, Orson Moe, Charles Pak og Robert Reilly for kritisk læsning og kommentarer til manuskriptet.

• Lira 2007 American Society of nefrologi

1. Lira
   Viiner ID, Vingo CS: hypokalæmi: konsekvenser, årsager og korrektion. J Am Soc Nephrol 8: 1179 -1188, 1997

2. Lira
   Solomon R: forholdet mellem lidelser i K+ og Mg2+ homeostase. Semin Nephrol 7 : 253 -262, 1987

3. Lira
   hva R, Velt LA: observationer i eksperimentel magnesiumudtømning. J Clin Invest 42: 305 -313, 1963

4. Lira
   Vong NLM, Sutton RA, Navichak V, Kame GA, Dirks JH: forbedret distal absorption af kalium af magnesium-mangelfulde rotter. Clin Sci 69 : 626 -639, 1985

5. Lira
   Baehler RV, arbejde J, Kotchen TA, Mcmorgen G, Guthrie G: undersøgelser af patogenesen af Bartters syndrom. Am J Med 69 : 933 -938, 1980

6. Lira
   Ruml LA, Pak CY: Virkning af kaliummagnesiumcitrat på hypokalæmi og magnesiumtab. Am J nyre Dis 34: 107 -113, 1999

7. heller BI, Hammarsten JF, Stutsman FL: vedrørende virkningerne af magnesiumsulfat på nyrefunktion, elektrolytudskillelse og clearance af magnesium. J Clin Invest 32 : 858 , 1953
8. Lira
   Kamel SK, Harvey E, Douek K, Parmar MS, Halperin ML: undersøgelser af patogenesen af hypokalæmi i Gitelmans syndrom: rolle bicarbonaturia og hypomagnesæmi. Am J Nephrol 18 : 42 -49, 1998

9. Lira
   Francisco LL, Savin LL, DiBona GF: mekanisme for negativ kaliumbalance i den magnesiummangel rotte. Biol med 168 : 382 -388, 1981

10. Lira
    Carney SL, Vong NL, Dirks JH: virkning af magnesiummangel og overskud på renal tubulær kaliumtransport hos rotter. Clin Sci 60: 549 -554, 1981

11. Lira
    Giebisch G: Nyrekaliumkanaler: funktion, regulering og struktur. Nyre Int 60 : 436 -445, 2001

12. Lira
    Nichols CG, Lopatin AN: indadgående ensretter kaliumkanaler. Annu Rev Physiol 59 : 171 -191, 1997

13. Lira
    Lu s, MacKinnon R: elektrostatisk indstilling af Mg2+ affinitet i en indadgående ensretter K+ kanal. Videnskab 371: 243 -245, 1994

14. Lira
    Romani AM, Maguire ME: hormonel regulering af Mg2+ transport og homeostase i eukaryote celler. Biometals 15: 271 -283, 2002

15. Lira
    Maguire ME: Magnesium Kemi og biokemi. Biometals 15: 203 -210, 2002

16. Lira
    Chakraborti s, Chakraborti T, Mandal M, Mandal a, Das S, Ghosh S: beskyttende rolle magnesium i hjerte-kar-sygdomme: en gennemgang. Mol Cell Biochem 238: 163 -179, 2002
17. DG: renale genetiske lidelser relateret til K+ og Mg2+. Annu Rev Physiol 64 : 845 -876, 2002

19. Kristian
    Simon DB, Lu Y, Choate KA, Al-Sabban E, Praga M, Casari G, Bettinelli A, Colussi G, Rodrigues-Soriano J, McCredie D, Milford D, Sanjad S, Lifton RP: Paracellin-1, et nyretæt knudeprotein, der kræves til paracellulær Mg2+ resorption. Videnskab 285: 103 -106, 1999

21. Valder RY, Landau D, Meyer P, Shalev H, Tsolia M, Boettger MB, Beck GE, Englehardt RK, Carmi R, Sheffield VC: Mutation af TRPM6 forårsager familiær hypomagnesæmi med sekundær hypokalcæmi. Nat Genet 31: 171 -174, 2002